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Bakterieller Faktor kann die Schutzschicht im Darm stören

22.11.2017

Menschliches Enzym reguliert lebensnotwendige Schleimschicht im Darm

Der menschliche Darm ist von innen mit einer schützenden und lebensnotwendigen Schleimschicht ausgekleidet. Außerdem leben im Darm rund 1.000 verschiedene Bakterienarten, die für die Gesundheit des Menschen unerlässlich sind. Die Interaktion zwischen den Bakterien und ihrem Wirt, dem Menschen, steht zunehmend im Fokus der Forschung. Denn die „Kommunikation“ zwischen beiden Seiten verändert sich unter dem Einfluss von Ernährung, Krankheit, Medikamenteneinnahme aber auch mit zunehmendem Lebensalter. Christoph Becker-Pauly, Professor an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Mitglied im Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“, forscht an der molekularen Schnittstelle zwischen Mensch und Bakterien.

Ist das Gleichgewicht zwischen „guten“ und „schlechten“ Bakterien im Darm gestört, dann können schwere Erkrankungen die Folge sein. Denn eine vielfältige bakterielle Besiedlung des Darms ist für Menschen unerlässlich. Im Darm gibt es ein Enzym, eine sogenannte Metalloprotease namens Meprin β. Dieses Enzym kommt im Organismus auf der Oberfläche von Darmzellen vor. Seine normale Funktion ist es, bestimmte Proteine – zum Beispiel Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren – die ebenfalls in der Zellmembran verankert sind, abzuspalten. Auf diese Weise entlässt das Meprin β Proteinfragmente in die Umgebung der Zelle, die eine Antwort des Immunsystems auslösen können. Dies ist ein vollkommen normaler und natürlicher Prozess, solange er mit einer nicht zu hohen und nicht zu niedrigen Intensität abläuft. Meprin β kommt im Darm auch als lösliches Enzym vor. In dieser Form spaltet es bestimmte Proteine (Mucine) in der Schleimschicht und sorgt so für die wichtige Erneuerung der Mucusbarriere. Die Menge an löslichem und membrangebundenem Meprin β wird streng reguliert.

In einer aktuellen Publikation in der Fachzeitschrift Cell Reports untersuchte der Kieler Biochemiker Becker-Pauly, der Mitglied im Sonderforschungsbereich 877 „Proteolyse als regulatorisches Ereignis in der Pathophysiologie“ ist, gemeinsam mit Expertinnen und Experten aus Deutschland, den USA und Schweden, wie Meprin β den Aufbau der Schleimschicht im Darm reguliert. „Wenn dieses Enzym in nicht ausreichender Menge in die lösliche Form überführt wird, erneuert sich die Schleimschicht im Darm nur eingeschränkt“, erklärt Becker-Pauly. Auf diese Weise entstünden zu dicke Schleimschichten, die in der Folge einen optimalen Nährboden für schadhafte Bakterien bildeten. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, die einer der Forschungsschwerpunkte im Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ sind, können die Folge sein.

Das Team um Becker-Pauly fand heraus, dass Meprin β durch ein komplexes Wechselspiel verschiedener menschlicher Enzyme reguliert wird. „In der aktuellen Studie konnten wir zeigen, dass ein bestimmter Faktor des ‚guten‘ Mikrobioms die Lösung von Meprin β von der Zelloberfläche begünstigen kann. Interessanterweise war aber das Enzym eines krankheitsverursachenden Bakteriums in der Lage, genau diesen Schritt zu unterbinden. Dies hat dann natürlich Konsequenzen für die Erneuerung der Schleimschicht im Darm“, so der Biochemiker Becker-Pauly.

Das komplexe Zusammenspiel von im Körper lebenden Bakterien mit dem Stoffwechsel des Menschen gilt heute als ein Schlüssel, um die Entstehung von Krankheiten wie beispielsweise chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu verstehen. Das Mikrobiom, also die in und auf einem Menschen lebende Bakteriengemeinschaft, ist daher für die Forschung sehr interessant. Es ist bekannt, dass bestimmte Bakterienzusammensetzungen die Entstehung beispielsweise eines Morbus Crohn eher fördern, wohingegen andere die Entstehung dieser Krankheit eher verhindern. Aber ist es wirklich die Zusammensetzung des Mikrobioms, die krankheitsverursachend sein kann? Oder ist vielmehr die Interaktion zwischen den Bakterien und ihrem menschlichen Wirt entscheidend? Dem komplexen Zusammenhang zwischen diesen beiden Seiten versuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler weltweit auf die Spur zu kommen. „Unsere Erkenntnisse liefern nützliche Informationen zum Verständnis molekularer Interaktionen zwischen Bakterien und dem Wirtsorganismus Mensch. Weitere Studien im Rahmen des Exzellenzclusters „Entzündungsforschung“ und des SFB 877 werden zeigen, ob und wie sich diese Befunde für Patientinnen und Patienten nutzen lassen“, so Becker-Pauly abschließend.


Kontakt:



Weitere Informationen:
Aktuelle Publikation von Prof. Becker-Pauly in „Cell Reports“:
http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31550-4

Sonderforschungsbereich 877 an der Universität Kiel:
www.uni-kiel.de/Biochemie/sfb877/


Die Bakterienbesiedelung des menschlichen Darms reguliert das Verhältnis des Enzyms Meprin β in seiner löslichen und Membran-gebundenen Form. Ausschließlich lösliches Meprin β kann nach seiner Aktivierung Mucus-Proteine schneiden und somit die Schleimschicht des Darms modulieren und erneuern. Krankheitsverursachende Bakterien (Pathogene) verhindern das Lösen von Meprin β von der Zelloberfläche, sodass die Schleimschicht nicht mehr erneuert werden kann. Die Bakterien nutzen die dicke Schleimschicht als Nährboden und können somit Auslöser für entzündliche Darmerkrankungen sein.
Abbildung: Rielana Wichert und Christoph Becker-Pauly
Dr. Rielana Wichert, Erstautorin der Cell Reports Studie, bei der Arbeit am Konfokalmikroskop. Auf dem Monitor sind Gewebeproben des Dünndarms zu sehen, die mit Hilfe von fluoreszierenden Antikörpern gegen zwei Proteine angefärbt wurden. In grün gefärbt sieht man das Protein der Schleimhaut (MUC2), das sich oberhalb der Zellmembran befindet. Das in dieser Studie charakterisierte Enzym Meprin β ist rot gefärbt und auf der Oberfläche der Darmepithelzellen lokalisiert; es befindet sich in der Nähe der Schleimschicht. Die Zellkerne der Darmzellen sind blau angefärbt und verdeutlichen den typischen Aufbau des Darmepithels aus Zotten und Krypten.
Foto: Christoph Becker-Pauly


Pressekontakt:
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Telefon: (0431) 880-4682, E-Mail: tboeschen@uv.uni-kiel.de
Internet: www.inflammation-at-interfaces.de


Der Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces/Entzündungsforschung“ wird seit 2007 durch die Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder mit einem Gesamtbudget von 68 Millionen Euro gefördert; derzeit befindet er sich in der zweiten Förderphase. Die rund 300 Clustermitglieder an den insgesamt vier Standorten: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Muthesius Kunsthochschule), Lübeck (Universität zu Lübeck, UKSH), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften) forschen in einem innovativen, systemischen Ansatz an dem Phänomen Entzündung, das alle Barriereorgane wie Darm, Lunge und Haut befallen kann.

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