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Trans-Präsentation - ein grundlegend neues Prinzip der Immunregulation

Kieler Biochemiker vom Exzellenzcluster Entzündungsforschung beschreiben in einem Kooperationsprojekt mit Mainz und München einen neuen Mechanismus zur Aktivierung von T-Zellen

Interleukin 6 (IL-6) ist ein zentraler Signalstoff des Immunsystems und bei vielen Entzündungsprozessen beteiligt. Die Funktionen des Proteins sind dabei sehr unterschiedlich, je nachdem wie es Zellen aktiviert. Einerseits hilft IL-6 bei der Regeneration von Gewebe und ist unentbehrlich für die Abwehr bakterieller Infektionen (klassischer Signalweg). Andererseits fördert es auch chronische Entzündungen, etwa bei rheumatoider Arthritis oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (trans-Signalweg). Die Rolle des Botenstoffs bei Autoimmunprozessen, die mit der Krankheit Multipler Sklerose zusammenhängen, hat eine aktuelle Studie unter Leitung von Professor Thomas Korn (München) und Professor Ari Waisman (Mainz) untersucht. Dabei kam heraus, dass der Botenstoff noch einen dritten Weg zur Weitergabe seiner Signale nutzt. Diesen als „Trans-Präsentation“ bezeichneten Mechanismus haben die Kieler Biochemiker Professor Stefan Rose-John und Dr. Christoph Garbers vom Exzellenzcluster Entzündungsforschung in Kooperation mit den Arbeitsgruppen aus München und Mainz aufgeklärt. Die Ergebnisse wurden in Nature Immunology bereits online veröffentlicht. Rose-John ist überzeugt davon, dass diese Arbeit auch im Hinblick auf die Therapie mit Interleukin 6-Hemmstoffen bedeutsam ist.

Botenstoffe wie Interleukin 6 (IL-6) oder auch Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) stehen im Fokus der Forschung bei Erkrankungen, die mit chronischen Entzündungen und fehlgerichteten Immunreaktionen zusammenhängen. Diese Signalstoffe beeinflussen viele Prozesse im Immunsystem und sind Zielstrukturen für neue, biotechnologisch erzeugte Arzneimittel, sogenannte Biologika. Einige von ihnen werden bereits gegen Erkrankungen wie Rheuma, Schuppenflechte oder chronisch entzündliche Darmerkrankungen eingesetzt. Um die Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Art von Therapien abschätzen zu können, ist es wichtig, die Biologie von Signalstoffen umfassend zu verstehen. In punkto Interleukin 6-Biologie ist das Biochemische Institut an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel eine der führenden Adressen. „Was meine Arbeitsgruppe auszeichnet und was uns zu sehr wertvollen Partnern für viele Labore der Welt macht, ist, dass wir die besten Tools haben, um die Signalwege von IL-6 zu untersuchen“, sagt Cluster-Vorstandsmitglied Professor Stefan Rose-John.

In der in Nature Immunology veröffentlichten Arbeit ging es um immunologische Prozesse im Zusammenhang mit Interleukin 6-Signalen, die zum Krankheitsbild Multiple Sklerose (MS) beitragen. MS ist eine entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems, bei der Immunzellen die Schutzschicht (Myelin) von Nervenzellen angreifen. Um das Tiermodell für MS, die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) auszulösen, müssen die Tiere unter anderem IL-6 produzieren können. Rose-John: „Man weiß schon sehr lange, dass IL-6-Knock-out-Mäuse, kein EAE bekommen.“ Aber nicht immer, wenn IL-6 ausgeschüttet wird, entstehen die krankmachenden Immunzellen, die die Myelinschicht angreifen. Entscheidend ist, so ein Ergebnis der Studie, dass ein bestimmter Zelltyp, die sogenannten dendritischen Zellen in der Lage sind, IL-6 und den IL-6 Rezeptor zu synthetisieren. Diese Zellen haben die Funktionen, fremdartige Strukturen (Antigene) zu erkennen, T- Zellen zu präsentieren und damit eine spezifische Immunantwort auszulösen. Wenn die dendritischen Zellen gleichzeitig IL-6 ausschütten, wird in den T-Zellen eine Art molekularer Schalter umgelegt. Sie werden dann pathogen, entfalten also besonders gewebsschädigende Eigenschaften.
Die besonderen Umstände, die dafür nötig sind, haben Rose-John und sein Kollege Dr. Christoph Garbers aufgeklärt. Sie identifizierten ein bisher noch nicht bekanntes Prinzip der Signalweitergabe: die Trans-Präsentation. Dendritische Zellen präsentieren an den IL-6 Rezeptor gebundenes IL-6 an T-Zellen. Über diese Zell-Zell-Wechselwirkung kommt es zu der massiven T-Zell-Stimulation, die für die Entwicklung der EAE erforderlich ist.

Bisher sind zwei Signalwege bekannt, zum einen über membrangebundene Interleukin-6-Rezeptoren und zum anderen über lösliche Rezeptoren. Die membrangebundenen Formen des Rezeptors sind nur auf wenigen Zellen im menschlichen Körper vorhanden. Über diesen „klassischen Signalweg“ werden vor allem die regenerativen Eigenschaften des IL-6 aktiviert. Die löslichen Formen des Rezeptors dagegen können über den „trans-Signaling“ praktisch alle Körperzellen aktivieren. „Es wird angenommen, dass insbesondere dieser Signalweg für die Auslösung der entzündungsfördernden Aktivitäten von IL-6 verantwortlich ist“, sagt Dr. Christoph Garbers.

Ein weiterer Befund der Studie war, dass sich die Trans-Präsentation mit Hemmstoffen von IL-6 und von IL-6-Rezeptor blockieren lässt, nicht jedoch mit sgp130Fc, einem potenten Hemmstoff des IL-6-Trans-Signalings. Das Protein sgp130Fc wurde am Biochemischen Institut der Kieler Universität unter Leitung von Stefan Rose-John entwickelt und wird derzeit als Therapeutikum für Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen klinisch erprobt. Rose-John: „Wir wissen nicht so genau, bei welchen immunologischen Prozessen diese Art von Trans-Präsentation eine Rolle spielt. Erst wenn das klar ist, können wir beurteilen, ob das gut oder schlecht ist, wenn wir das mit löslichem gp130Fc nicht hemmen. Es ist möglich, dass Trans-Präsentation von IL-6 bei anti-viralen Prozessen eine entscheidende Rolle spielt. Diese Trans-Präsentation würde durch Therapeutika, die alle IL-6-Signalwege hemmen, blockiert, nicht aber durch das gp130Fc Protein, das nur IL-6 Trans-Signaling hemmt. Eine globale Blockade von IL-6 führt bei Patienten zu erhöhter Inzidenz von Infektionserkrankungen. Das zeigt, dass man an diesem Punkt noch sehr viel weiter forschen muss.“

Originalpublikation:
Heink S et al.: Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nature Immunology (2016), published online November 28, 2016
doi:10.1038/ni.3632.

Rose-John, Stefan

Stefan Rose-John, Exzellenzcluster Entzündungsforschung und Biochemisches Institut an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Foto: Dr. Tebke Böschen/Uni Kiel.


Kontakt:
Prof. Dr. Stefan Rose-John
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Biochemisches Institut
Tel.: 0431/880-3336


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Der Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces/Entzündungsforschung“ wird seit 2007 durch die Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder mit einem Gesamtbudget von 68 Millionen Euro gefördert; derzeit befindet er sich in der zweiten Förderphase. Die rund 300 Clustermitglieder an den insgesamt vier Standorten: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein), Lübeck (Universität zu Lübeck, UKSH), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften) forschen in einem innovativen, systemischen Ansatz an dem Phänomen Entzündung, das alle Barriereorgane wie Darm, Lunge und Haut befallen kann.

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Aktuelles

Fernsehbeitrag: Schleswig-Holstein Magazin - 02.01.2017 19:30 Uhr

Andre Franke zur genetischen Beeinflussung der Darmflora

Mehr Infos zum Thema

 

Rundfunkbeitrag NDR Info (03/2015)

Stefan Schreiber und Matthias Laudes zum Exzellenzcluster Entzündungsforschung und dem Internationalen Symposium

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