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Experimentierfeld für neue Ideen

Frei von finanziellen Zwängen sind auch die Clusterwissenschaftler nicht. Aber die Fördermittel erlauben es, Neues auszuprobieren und auch Projekte mit ungewissem Ausgang zu wagen. Vor allem Forschungsbereich I mit derzeit sechs Nachwuchsforschergruppen ist eine Art Keimzelle für neue Forschungsansätze.

Im Zentrum jeder dieser Forschungsgruppen steht ein für die Entzündungsforschung bedeutsames Themengebiet, das noch nicht so weit fortgeschritten ist und später eventuell in alle Ebenen des Cluster – vom Gen bis zum Menschen – eingebettet werden könnte. Neu berufene, junge Professorinnen und Professoren leiten diese Gruppen. Durch die Berufung junger Professoren, so die Idee, sollen neue Forschungsthemen hinzukommen, die sich für eine breite Zusammenarbeit im Cluster eignen und die wissenschaftliche Entwicklung vorantreiben.

Sarkoidose

Krankheitsgen für Sarkoidose

Sehr erfolgreich im vergangenen Jahr war zum Beispiel Sylvia Hofmann. Die Biologin ist seit August Juniorprofessorin für die Genetik granulomatöser Entzündungserkrankungen an der Kieler Universität und fand ein weiteres Krankheitsgen für die Sarkoidose. An dieser Entzündungskrankheit sind in Deutschland mindestens 30.000 Menschen erkrankt. Experten gehen von einer hohen Dunkelziffer aus, da Betroffene unspezifische, anfangs oft grippeähnliche Beschwerden haben, die eine Diagnose erschweren. In Lymphknoten, dem Haut-, Nerven- und Lungengewebe bilden sich mit der Entzündung mikroskopisch kleine Knötchen, so genannte Granulome, die die Organfunktion stören. Als Systemerkrankung kann die Sarkoidose prinzipiell alle Organe betreffen, Patienten in Deutschland leiden vor allem an einer Entzündung des Lungengewebes. 2005 haben Clusterwissenschaftler erstmals ein Krankheitsgen (BTNL2) für die Sarkoidose nachgewiesen.

Anhäufung von Entzündungszellen

Hofmanns Arbeitsgruppe überprüfte mit einem neuen Verfahren mehr als 500 000 Bausteine des Erbgutes von Patienten mit Sarkoidose und verglich sie mit denen von gesunden Personen. Dabei fand die Biologin neben der bekannten Mutation im BTNL2-Gen eine weitere Mutation, die mitverantwortlich für die Sarkoidose ist – das Krankheitsgen ANXA11. Die neu identifizierte Genmutation ermöglicht einen neuen Blickwinkel auf die Sarkoidose und ihre künftige Therapie. Sie führt dazu, dass das Protein Annexin 11 gar nicht oder fehlerhaft gebildet wird. Die Forscher vermuten, dass es in der Folge zu veränderten Regulationsmechanismen in der Zelle und zu einer Anhäufung von Entzündungszellen im Blut kommt. Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass auch bei anderen Entzündungskrankheiten wie Rheumatoider Arthritis (RA) oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) vermehrt Antikörper gegen Annexin A11 im Blut vorliegen. Alle diese Krankheiten haben zum Teil überlappende Erscheinungsformen. So ist beispielsweise die Bildung von Granulomen eine typische Begleiterscheinung bei RA und SLE. In weiteren Forschungen geht Hofmann der Hypothese nach, dass die Genmutation das Gleichgewicht zwischen Apoptose (programmiertem Zelltod) und aktivierten Entzündungszellen stört. Das, so die Annahme, führt bei der Sarkoidose maßgeblich zur Entstehung und Anhäufung von Granulomen.

Sylvia Hofmann

Sylvia Hofmann: „Die Infrastruktur innerhalb des Cluster ist exzellent. Wir haben einen riesigen Pool an Geräten und Untersuchungsmethoden. Das ergibt sich auch aus der sehr heterogenen Zusammensetzung der Junior Research Group. Jeder Juniorprofessor bringt spezifische Gerätschaften mit, die, wenn man sie kombiniert, sehr viel mehr hergeben, als wenn einer allein sein Labor hat. Der Austausch mit den vielen jungen Mitarbeitern um mich herum ist sehr anregend. Viele untersuchen ähnliche Phänomene nur bei anderen Krankheiten. Man kann auch schauen, funktioniert das, kann ich das ebenso anwenden.“

Krankheitsablauf nachvollziehen

Die Identifikation von Krankheitsgenen ist jedoch erst der Anfang dieser Forschung. Viele Prozesse der Entzündungsmaschinerie und ihre Funktion sind im Detail noch kaum verstanden. Weitgehend unbekannt ist auch, welche Rolle Annexin 11 dabei spielt und wie es reguliert wird. Die Ergebnisse der Studie erlauben nun vertiefende Forschungsansätze. Gegenwärtig arbeitet Hofmann in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Professor Philip Rosenstiel unter anderem daran, eine ANXA11 ‚knock-out’ Maus zu entwickeln, die helfen soll, die pathogenen Mechanismen aufzuklären. Welche Rolle epigenetische Faktoren bei der Entstehung der Sarkoidose spielen, wird ebenfalls erforscht. Als krankheitsauslösende Faktoren haben die Wissenschaftler mikrobielle Stimuli im Visier. Diese versuchen sie zu identifizieren und ihre Besonderheiten zu charakterisieren. Die Forschungen sollen langfristig den Weg ebnen für neue Ansätze in Therapie und Prävention granulomatöser Entzündungserkrankungen.

Gleiche Genfehler bei verschiedenen Krankheiten

Mit der Genetik von Entzündungskrankheiten beschäftigt sich auch eine weitere Nachwuchsforschergruppe im Cluster. Sie wird von Juniorprofessor André Franke geleitet, der schon seit mehreren Jahren Krankheitsgene für komplexe Entzündungskrankheiten sucht und dabei sehr erfolgreich ist. So hat er in der Vergangenheit diverse Krankheitsgene für die chronisch entzündlichen Darmkrankheiten Morbus Crohn und Colitis ulcerosa erstmals beschrieben. Das brachte ihm im Dezember 2008 den Hensel-Preis der Kieler Universität für herausragende medizinische Forschung ein. Mit Hochdurchsatztechnologien durchkämmt er das Erbgut von tausenden Patienten, die an verschiedenen chronischen Entzündungen leiden. Eventuelle Krankheitsgene spürt er im Vergleich mit den Daten gesunder Probanden auf.  Gegenwärtig untersucht Frankes Arbeitsgruppe das komplette Genom eines Morbus Crohn-Patienten. In einem zweiten Projekt soll im Genom von Patienten mit verschiedenen Entzündungskrankheiten systematisch nach gemeinsamen Genmutationen gesucht werden. Hintergrund dieser Studie ist die Annahme, dass der gleiche ‚Fehler’ im Genom zu unterschiedlichen Krankheiten führen kann.

Junior Research Groups

1. Sylvia Hofmann: Genetik granulomatöser Entzündungserkrankungen.
Seit August 2008 Juniorprofessorin an der
Uni Kiel.

2. Gregor Kuhlenbäumer:
Neuroinflammation. Die Rolle von Entzündung bei der Parkinsonkrankheit.
Seit April 2008 Professor für molekulare Neurobiologie an der Uni Kiel.

3. André Franke: Epitheliale Barriere Funktion. Seit August 2008 Juniorprofessor an der Uni Kiel.

4. Karina Reiß: Epitheliale Protease Inhibitoren. Seit Oktober 2008 Professorin für Epitheliale Protease-Inhibitoren an der Uni Kiel.

5. Jan Rupp: Chlamydien-Wirt interaktives Protein (CHIP). PD an der Uni Lübeck

6. Peter Lamprecht: Kooperation mit der klinischen Forschergruppe (KFO 170): Frühpathogenese der Wegenerschen Granulomatose: Von der
natürlichen Abwehr mit Granulombildung
zur Autoimmunität. Professor an der Uni Lübeck.

Kuhlenbäumer

Gregor Kuhlenbäumer: „Die Mitarbeit im Exzellenzcluster bietet nicht zuletzt auch die Möglichkeit, ein Forschungsvorhaben anzustoßen, ohne von Anfang an auf Drittmittel angewiesen zu sein. Das ist ein ganz wichtiger Aspekt. Vorteilhaft sind außerdem die vielen Verbindungen zu anderen Arbeitsgruppen und Instituten. Auf die jetzt geplante Zusammenarbeit mit Borstel wäre ich sonst vermutlich nicht gekommen.“

 

Genomweite Assoziationsstudien (GWA S)

Für die Identifizierung von Krankheitsgenen werden am Institut für Klinische Molekularbiologie der Kieler Universität unter anderem genomweite Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt, bei denen 500.000 bis 1.000.000 genetische Marker  (Einzelbasenpolymor-phismen, SNPs) bei Personen mit und ohne interessierende Erkrankungen typisiert werden. Das Ziel dabei ist, genetische Varianten zu entdecken, die mit der betreffenden Erkrankung assoziiert sind. Die gezielte Nachverfolgung solcher Assoziationssignale führt dann im Idealfall zur Identifizierung eines oder mehrerer Gene, welche für die jeweilige Erkrankung eine Rolle spielen bzw. für deren Entstehung (mit)verantwortlich sind. Durch die Kenntnis der genetischen Ursachen ergeben sich oft gänzlich neue Zugangswege zur Pathophysiologie der Erkrankung.

GWA S

Die technischen Möglichkeiten in der Genotypisierung haben sich in den letzten Jahren enorm verbessert. Heute gibt es eine Reihe von Zentren für die Hochdurchsatz Genotypisierung, die in der Lage sind bis zu 50.000 Genotypen pro Tag mit herkömmlichen Technologien zu bestimmen. Moderne Chip-Technologien ermöglichen es inzwischen bis zu 500.000 Genotypen, die über das gesamte Genom verteilt sind, gleichzeitig pro Individuum zu messen. In Deutschland sind die Genotypisierungszentren des Nationalen Genomforschungsnetzes in Berlin, München und Kiel im akademischen Bereich am weitesten entwickelt.

 Entzündliche Hautkrankheiten

Preisgekrönt ist auch die Arbeit von Karina Reiß. Die Biologin hat seit Oktober 2008 die Professor für Epitheliale Protease-Inhibitoren im Exzellenzcluster Entzündungsforschung inne. Für ihre Forschung über Entzündungen in der Gefäßwand von Arterien erhielt sie im März 2009 den W. H. Hauss-Preis der Deutschen Gesellschaft für Arteriosklerose. Gegenstand ihrer Forschung sind spezielle Proteasen, also eiweißspaltende Enzyme, die im Normalfall Entzündungsreaktionen regulieren und im Krankheitsfall die Entzündungsreaktion verstärken können. „Eine Fehlregulation von Zinkproteasen spielt vermutlich eine große Rolle bei der atopischen Dermatitis (Neurodermitis)“, berichtet Reiß. In einem anderen Projekt erforscht sie die Rolle von neuen antimikrobiell wirksamen Proteaseinhibitoren, also Hemmstoffen der Proteasen, zum einen bei gesunden Personen und zum anderen bei Menschen mit entzündlichen Erkrankungen des Epithels. Zu verstehen, wie diese Hemmstoffe funktionieren, welche Funktionen sie damit unterdrücken und wie diese im Normalfall geregelt werden, soll helfen, neue Therapieansätze gegen entzündliche Hautkrankheiten zu entwickeln.

Zerstörung von Nervenzellen

Professor Gregor Kuhlenbäumers Arbeitsplatz ist in der Klinik für Neurologie. Dort untersucht er Entzündungsprozesse im Gehirn von Parkinsonkranken. „Man weiß heutzutage, dass bei praktisch allen neurodegenerativen Krankheiten, Entzündungsvorgänge zum Zelluntergang beitragen“, so Kuhlenbäumer, der seit April 2008 eine Professur für molekulare Neurobiologie inne hat. Andererseits sorgten die Entzündungen aber wahrscheinlich auch dafür, dass Proteinaggregate, die die Nervenzellen zerstören, abgefahren werden. „Die Rolle von Entzündung ist gar nicht so ganz klar. Man nimmt aber an, dass sie überwiegend zur Zerstörung der Nervenzellen beiträgt.“ Im Zentrum der Forschung steht das Protein Alpha-Synuklein. Das Protein ist für die Pathogenese der Parkinsonkrankheit von Bedeutung. Im Gehirn von Erkrankten lassen sich Ablagerungen nachweisen, deren Hauptbestandteil Alpha-Synuklein ist. „Wir untersuchen die Rolle von unterschiedlichen Formen von Alpha-Synuklein. Es gibt aus der Literatur Hinweise darauf, dass die verschiedenen Formen funktionell verschieden sein könnten.“ Ob das so ist, will Kuhlenbäumers Arbeitsgruppe herausfinden. Dazu haben sie das Protein rekombinant hergestellt. Im Forschungszentrum Borstel soll es nun biophysikalisch untersucht werden.

Karina Reiss

Karina Reiß: „Ein Vorteil für mich ist insbesondere die direkte Assoziation mit der Klinik. Auch wenn wir in erster Linie Grundlagenforschung betreiben, ist es für mich sehr wichtig den klinischen Aspekt im Hinterkopf zu behalten. Die gemeinsame Diskussion mit den Medizinern ist dabei sehr hilfreich. So lassen sich viel besser die relevanten Fragestellungen identifizieren. Gerade weil wir verschiedene Erkrankungen nicht nur im Zellkultursystem sondern auch am Mausmodell untersuchen, können wir die Untersuchungen entsprechend spezifischer ausrichten.“

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