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Modelle für Autoimmunität

Unser Immunsystem bekämpft Krankheitserreger und lässt die eigenen Zellen in Ruhe – im Normalfall. Immer häufiger greift es jedoch auch das eigene Gewebe an, mitunter mit verheerenden Folgen. Wie das im Detail abläuft und wo mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien sind, erforschen Wissenschaftler des Exzellenzclusters Entzündungsforschung an Autoimmunerkrankungen der Haut.

Im Visier der von Professor Detlef Zillikens geleiteten Expertengruppe an der Lübecker Hautklinik sind die relativ seltenen und zum Teil lebensbedrohlichen blasenbildenden Autoimmundermatosen. Bei den Betroffenen bilden sich in der Haut Blasen, die am ganzen Körper und auch an Schleimhäuten auftreten können. Die Blasen verkrusten und die Haut löst sich ab, mitunter in großen Fetzen wie nach Verbrennungen. Erhebliche Elektrolyt-, Wasser- und Eiweißverluste sowie bakterielle Infektionen sind die Folgen.

Haut

Grossflächige Blasen in der Haut

Ursache der Blasenbildung sind Antikörper gegen körpereigene Strukturproteine. Diese sind für den Verbund der Zellen unter-einander und mit dem darunter liegenden Bindegewebe notwendig. Autoreaktive T-Zellen und Autoantikörper stoßen eine Entzündungskaskade an, die zum Funktionsverlust der betreffenden Strukturproteine führt. Die Zellen lösen sich voneinander; es entstehen Spalten, die sich mit Flüssigkeit füllen und dann als Blasen erscheinen. Bei den so genannten Pemphigus-Erkrankungen greifen die Immunzellen Strukturproteine der Oberhaut (Epidermis) an, die Desmosomen. Beim bullösen Pemphigoid und bei der Epidermolysis bullosa acquisita – kurz EBA – sind die Antikörper gegen Antigene der Basalmembran – also der Zellschicht zwischen Oberhaut und Lederhaut – gerichtet. Dadurch kommt es zu groß- flächigen subepidermalen Blasen. Hierbei trennt sich die gesamte Oberhaut von der Lederhaut.

Chronische Erkrankung

Das bullöse Pemphigoid, das gewöhnlich bei alten Menschen auftritt, ist die häufigste Erkrankung dieser Gruppe. Die Patienten entwickeln pralle Blasen auf entzündlich geröteter oder normaler Haut, die intensiv juckt. Bevor die charakteristischen Blasen entstehen, erscheint die Krankheit nicht selten als juckendes Ekzem. Jährlich erkranken etwa 42 Menschen pro Million Einwohner neu am bullösen Pemphigoid, wie eine neue Studie ergeben hat. Bezogen auf die deutsche Bevölkerung bedeutet das über 3000 neue Erkrankungsfälle pro Jahr. Da die Erkrankung chronisch verläuft, ist die Prävalenz wahrscheinlich jedoch deutlich höher.

Ralf Ludwig

Professor Ralf Ludwig ist Dermatologe und wurde auf eine W2-Professur innerhalb des Exzellenclusters berufen. Er arbeitet an der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein Campus Lübeck und ist Leiter einer Arbeitsgruppe im Forschungsbereich H, die sich mit der Immunmodulation der Autoimmunantwort gegen Typ VII Kollagen befasst.

Schlechte Prognose

Mit der Einnahme von Kortisonpräparaten lassen sich diese autoimmunen Hauterkrankungen in der Regel recht gut behandeln. Allerdings muss die Kortisongabe langfristig fortgeführt werden. Um das Kortison niedriger dosieren zu können, werden ergänzend auch Medikamente eingesetzt, die das Immunsystem insgesamt schwächen (Immunsuppressiva). Unter dieser Dauertherapie leiden die Patienten zwar nicht mehr an den Hautsymptomen, stattdessen aber unter der Behandlung, die zum Beispiel lebensbedrohliche Infekte etwa eine Sepsis zur Folge haben kann. Die Patienten sind schwer krank und müssen engmaschig betreut werden. „Innerhalb eines Jahres sterben 10 bis 40 Prozent der Patienten mit bullösem Pemphigoid durch die Therapie“, sagt Professor Ralf Ludwig. „Das ist sehr unbefriedigend. Obwohl man weiß, wie die Erkrankung entsteht, hat sich die Therapie in den letzten vierzig Jahren kaum verändert.“

Ziel : Therapie verbessern

Neue Therapieansätze zu finden, ist letztlich das Ziel des Forschungsbereichs H im Exzellenzcluster Entzündungsforschung, in dem auch Ralf Ludwig mitarbeitet. Der Weg dahin führt über die umfassende Aufklärung der pathogenetischen Vorgänge – vom Gen bis zum Menschen. So ist bis heute völlig unklar, warum es zum Verlust der Toleranz gegenüber körpereigenen Proteinen kommt und welche Mechanismen dabei eine Rolle spielen. Um die Pathogenese der Erkrankungen umfassend zu erforschen, entwickelten Lübecker Wissenschaftler vom Institut für Anatomie und der Hautklinik, zusammen mit der Abteilung Immunologie und Zellbiologie des Forschungszentrums Borstel, verschiedene Modelle. Sie stellen die histologischen und immunpathologischen Prozesse bei Patienten mit Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) nach. „EBA ist eine klinisch und immunpathologisch gut verstandene Entität. Sie zählt zu den wenigen Autoimmunerkrankungen, bei der sowohl Autoantigen als auch die pathogenen Autoantikörper bekannt sind“, erklärt der Dermatologe Ralf Ludwig. Dadurch bietet die Erkrankung die Möglichkeit, Autoimmunmechanismen biologisch und klinisch grundlegend zu untersuchen und damit auch Erkenntnisse für andere Autoimmunerkrankungen zu gewinnen. EBA dient somit als Modellerkrankung für organspezifische Autoimmunität. Betroffene Patienten bilden IgG-Antikörper gegen Typ VII Kollagen. Dieses Protein vermittelt die Verankerung von Epidermis und Epithel auf dem darunter liegenden Bindegewebe, der Lederhaut. Epidemiologische Befunde weisen darauf hin, dass es eine angeborene Risikokomponente gibt. Die auslösenden Faktoren für EBA und andere Blasenbildende Hautkrankheiten sind unklar.

Autoimmunerkrankungen

Wenn das Immunsystem die Fähigkeit verliert, zwischen fremden und eigenen Strukturen zu unterscheiden und demzufolge körpereigene Zellen und Gewebe angreift, spricht man von Autoimmunerkrankungen. Sie können alle Organe des menschlichen Körpers sowie das Zentrale Nervensystem befallen und schwere Entzündungsreaktionen verursachen. Dabei handelt es sich keineswegs um exotische oder seltene Krankheiten. Ganz im Gegenteil: Autoimmunerkrankungen sind heute die häufigsten Ursachen chronischer Erkrankungen. Nur kennt man sie meist nicht unter dieser Bezeichnung. Schätzungsweise vier Millionen Menschen in Deutschland leiden an einer oder mehreren Autoimmunerkrankungen, 60 verschiedene sind bekannt. Die rheumatoide Arthritis (das Gelenkrheuma) gehört dazu genauso wie die Multiple Sklerose (MS) oder Diabetes mellitus Typ 1 (Zuckerkrankheit). Beim Typ 1 Diabetes, an dem vor allem Kinder und Jugendliche erkranken, vernichten die fehlgeleiteten Abwehrzellen die Insulin produzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse; im Fall der MS dringen Killerzelle des Immunsystems in das Nervensystem ein und zerstören die Myelinscheiden, die die Nervenfasern ummanteln. Manche Erkrankungen verlaufen zunächst stumm, wie die Hashimoto Tyreoiditis, eine chronische Entzündung der Schilddrüse; andere wie der kreisrunde Haarausfall (Alopecia areata) fallen sofort ins Auge. Wie Autoimmunerkrankungen entstehen, ist bis heute nicht genau bekannt. Man geht davon aus, dass es eine genetische Komponente gibt. Darüber hinaus müssen jedoch noch ungünstige Umweltfaktoren wie Infektionen oder starker Stress hinzukommen.

 

Detlef Zillikens

Professor Detlef Zillikens ist Direktor der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein Campus Lübeck. Seit über 20 Jahren befasst er sich in Klinik und Forschung mit blasenbildenden Autoimmundermatosen. Die Lübecker Hautklinik ist eins von drei Zentren in Deutschland mit besonderer Expertise für diese Hauterkrankungen. Im Exzellenzcluster Entzündungsforschung koordiniert er den Forschungsbereich H ‚Autoimmunität gegen Typ VII Kollagen’.

 Autoantikörper

Immunvorgänge sichtbar machen

Die zugrunde liegenden Immunvorgänge kann man an dem in Lübeck entwickelten in-vitro-Modell gut untersuchen. Es besteht aus Gefrierschnitten gesunder menschlicher Haut, die mit Patienten-antikörpern inkubiert werden. Die Antikörper binden an das Antigen Typ VII Kollagen. Die anschließend aufgebrachten Leukozyten von gesunden freiwilligen Spendern binden an die Autoantikörper und führen in den Gefrierschnitten zu einer dermal-epidermalen Spaltbildung, trennen also die Epidermis von der Dermis. Wenn man die Schnitte mit Serum gesunder Probanden behandelt, passiert das nicht. An diesen Schnitten lässt sich im Detail untersuchen, wie sich die Struktur des Antigens ändert, wenn die Antikörper daran binden und was die Entzündungs-reaktion kennzeichnet, die zur Gewebeschädigung führt.

Tiermodell der Hautkrankheit

Ludwig: „Wie die Immunzellen aus den Blutgefäßen in die Haut auswandern, kann man an diesem Modell allerdings nicht nachvollziehen. Deshalb wurde ein passives Transfermodell entwickelt.“ Hierzu stellen die Forscher in Kaninchen Antikörper gegen Typ VII Kollagen der Maus her und injizierten diese in erwachsene Mäuse. Die Mäuse entwickelten Blasen und Hautschäden, ähnlich dem Krankheitsbild der EBA beim Menschen. Im Gewebeschnitt der Hautläsionen zeigt sich die tpyische subepidermale Blasenbildung und ein neutrophilenreiches Entzündungsinfiltrat. Mit diesem Modell konnten die Wissenschaftler erstmals nachweisen, dass die Aktivierung von Komplement im Zusammenhang mit der Blasenbildung steht. Welche Komplementfaktoren bedeutsam für die Autoimmunreaktion sind und wie die Komplementaktivierung gehemmt werden kann, sollen laufende Arbeiten klären.

Toleranzverlust verstehen

Um zu untersuchen, unter welchen Bedingungen es zum Toleranzverlust kommt, wurde ein aktives Krankheitsmodell entwickelt. „Wir nehmen Typ VII Kollagen, versehen es mit einem Adjuvans und immunisieren so die Maus gegen das körpereigene Protein“, erklärt Ralf Ludwig. Damit kann man nicht nur die äußerlichen Symptome, sondern auch sämtliche Immunreaktionen an der Maus reproduzieren. Allerdings erkranken nicht alle Mäuse. Nach Immunisierung von Mäusen genetisch unterschiedlicher Stämme mit Kollagen VII beobachtet man eine Erkrankung bei über 80% der SJL-Mäuse, während die BALB/c-Tiere größtenteils gesund bleiben. Interessant ist jetzt herauszufinden, was erkrankende Tiere von denen unterscheidet, die nicht erkranken. Das eröffnet Möglichkeiten, therapeutisch einzugreifen. Untersucht wird zum Beispiel, ob sich – ähnlich der Hyposensibilisierung gegen bestimmte Allergene – die Antikörperbildung so verändern lässt, dass Krankheitssymptome verhindert werden können.

Die Autoantikörper (hellgrün) lagern sich bei EBA an der Basalmembran zwischen Oberhaut (Epidermis) und Haut (Dermis) an, Bild oben.Dies führt zu groß- flächigen Blasen, Bild unten.

Hautläsionen

In Hautläsionen, hier beim Mausmodell der EBA, zeigt sich die typische subepidermale
Blasenbildung und
ein neutrophilenreiches Entzündungsinfiltrat (oben).
Die direkte Immun-floureszenz weist die Antikörper
erwartungsgemäß an der Basalmembran nach (unten).

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