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Neues therapeutisches Prinzip

Am Biochemischen Institut der Universität Kiel wurde ein Protein geschaffen, das im Tiermodell chronische Entzündungen in Darm oder Gelenk verhinderte und das Wachstum von Krebszellen hemmte. Die Kieler Biotechnologiefirma CONARIS entwickelte die viel versprechende Substanz zum Wirkstoff weiter, der kürzlich vom Schweizer Pharmaunternehmen Ferring für die klinische Entwicklung einlizensiert wurde. Ziel ist, in wenigen Jahren ein neues Medikament gegen chronisch entzündliche Darmerkrankungen auf den Markt zu bringen.

Der neue antientzündliche Wirkstoff, genannt sgp130Fc, ist das Ergebnis der langjährigen Zytokinforschung am Biochemischen Institut der Kieler Universität unter Leitung von Professor Stefan Rose-John. Der Biochemiker erkannte schon früh die zentrale Bedeutung von Interleukin-6 (IL-6) im Entzündungsgeschehen und erforschte systematisch Struktur und Wirkungsweise des Botenstoffs. Das Zytokin wird im Körper streng reguliert und ist – wie man heute weiß – wichtig für die Aufrechterhaltung vieler chronischer Entzündungskrankheiten. Normalerweise sind die Blutspiegel an IL-6 extrem niedrig. Sie liegen in der Größenordnung von wenigen Pikogramm pro Milliliter, das sind Milliardstel Milligramm. In bestimmten Situationen, zum Beispiel bei einer fatalen Sepsis („Blutvergiftung“), geben Immunzellen aber ein Vielfaches dessen ins Blut ab und lösen dadurch eine Kette von Immunprozessen aus. Hohe Blutspiegel an IL-6 sind somit ein verlässlicher Marker für eine Aktivierung des Immunsystems. Das Alarmsignal kann IL-6 aber nur in einer ganz bestimmten Konstellation geben: Es muss zusammen mit einem weiteren Protein – dem IL-6 Rezeptor – an einen membranständigen Rezeptor – das gp130 Protein – binden, wie Rose-John herausgefunden hat. Die 2001 in Science veröffentlichte Aufklärung der räumlichen Struktur, mit der IL-6 an gp130 bindet, war maßgeblich für die weitere Forschung.

Mensch

Rose-John

Prof. Stefan Rose-John ist geschäftsführender Direktor des Biochemischen Instituts an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und seit 2003 Mitglied im Aufsichtsrat von CONARIS.  Der Fokus seiner Arbeit liegt auf der Untersuchung der biologischen Rolle von Interleukin-6 und IL-6-assoziierter molekularer Prozesse. Im Exzellenzcluster Entzündungsforschung koordiniert er den Forschungsbereich F: ‚Zytokin-Signalwege über gp130’. Fünf Forschergruppen untersuchen hier die pathophysiologische Rolle von gp130-Zytokinen bei entzündlichen Erkrankungen und Krebs.

Signalwege von Interleukin-6

Eine weitere Entdeckung des Kieler Biochemikers, nämlich die, dass IL-6 über zwei unterschiedliche Signalwege wirkt, legte die Basis dafür, die Funktion von IL-6 auf besonders ‚elegante’ Weise zu hemmen. Beim ‚klassischen Weg’ dockt IL-6 an seinen Rezeptor an, der in der Zellmembran gebunden ist. Dieser Komplex bindet an gp130 und löst damit das Signal zur Aktivierung des Immunsystems aus. Dieser Signalweg ist auf Zellen beschränkt, die einen IL-6-Rezeptor tragen. Das sind aber nur wenige Zelltypen, vor allem Immunzellen und Leberzellen. Trotzdem können auch andere Zellen auf das Signal von IL-6 reagieren. Dazu bindet das Zytokin an den im Blut befindlichen „löslichen“ IL-6-Rezeptor. Um das so genannte ‚Transsignaling’ auszulösen, muss dieser Komplex aus löslichem Rezeptor und IL-6 an gp130 binden, das in der Membran aller Zellen steckt. „Man weiß mittlerweile, dass dieser Transsignaling-Weg, wenn er gestört ist, also zum Beispiel zu stark aktiviert wird, gerade bei der Chronifizierung von Entzündungen eine entscheidende Rolle spielt“, berichtet Dr. Georg Wätzig, Leiter des Forschungslabors bei CONARIS.

Grafik Signalwege

Beim ‚klassischen Weg’ dockt IL-6 an seinen Rezeptor an, der in der Zellmembran gebunden ist. Dieser Komplex bindet an gp130 und löst damit das Signal zur Aktivierung des Immunsystems aus. Beim Trans-signalling bindet IL-6 an den im Blut befindlichen löslichen IL-6-Rezeptor. Dieser Komplex bindet an gp130, das in der Membran aller Zellen steckt

(linkes Schema). Das Designerprotein sgp130Fc fängt den löslichen Komplex weg, so dass kein Transsignaling ausgelöst wird. Die Entzündung wird gehemmt (rechtes Schema).

Potentes Designerprotein

Interessanterweise hemmt eine lösliche Form von gp130 im Blut ausschließlich ‚Transsignaling’, aber nicht IL-6-Signale über den membranständigen IL-6-Rezeptor. Wenn viel lösliches gp130 im Blut vorliegt, wird der IL-6-Rezeptor-Komplex im Blut abgefangen. Er kann somit nicht an das membranständige gp130 binden und kein Alarmsignal auslösen. Diesen körpereigenen Regulationsmechanismus unterstützt das von Rose-John entwickelte Designerprotein sgp130Fc, das jeweils zwei gp130-Moleküle verknüpft und wesentlich wirksamer als das natürliche lösliche gp130 ist. „Es fängt den löslichen Komplex weg, so dass kein Transsignaling ausgelöst wird“, erklärt Wätzig, der das Protein sgp130Fc bei CONARIS zum Wirkstoff weiterentwickelte.

Entzündung abschalten

Das Besondere an sgp130Fc: Es hemmt nicht grundsätzlich alle Funktionen von IL-6, sondern schaltet insbesondere das Signal ab, das eine chronische Entzündung auslöst und unterstützt. Andere wichtige Funktionen des Zytokins in der Immunabwehr, im Stoffwechsel und bei der Leberregeneration bleiben von dem IL-6-Transsignaling-Hemmstoff weitgehend unberührt. Damit unterscheidet es sich von bereits zugelassenen bzw. in der Prüfung befindlichen Molekülen, die sich gegen IL-6 oder seinen Rezeptor richten und damit das Interleukin komplett hemmen. Weil der Behandlungsansatz mit sgp130Fc sehr viel gezielter in den Entzündungsprozess eingreift als herkömmliche Arzneimittel, gehen die Forscher von einer besseren Wirksamkeit und einem geringeren Nebenwirkungspotenzial aus.

Zytokine

Zytokine sind so etwas wie die Sprache des Immunsystems. Wer Struktur und Wirkungsweise dieser Eiweißstoffe aufdeckt, das heißt ihre Sprache versteht oder vielleicht sogar selbst sprechen kann, hat den Schlüssel für zukünftige Therapien in der Hand. Um das Immunsystem zu steuern, Krebszellen abzutöten oder Autoimmunreaktionen zu verhindern, muss man in die feinen Regelmechanismen der Zytokine eingreifen. Im Zentrum der Forschung stehen Zytokine wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha), Interferone sowie Interleukine.


Zellen des Immunsystems, zum Beispiel Lymphozyten, produzieren diese Proteine und geben sie auf einen Reiz von außen, etwa eine Virusinfektion, ins Blut ab. Daraufhin stoßen Zytokine weitere Immunreaktionen an, andere dämpfen die Immunantwort. Gentechnisch hergestellte Interferone werden bereits seit einigen Jahren zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt. So kommt Interferon alpha bei Patienten mit Virushepatitis oder schwarzem Hautkrebs, Interferon beta bei Multipler Sklerose zum Einsatz. TNF-alpha-Blocker werden bei Patienten mit entzündlichem Gelenkrheuma, chronischer Darmentzündung und Schuppenflechte eingesetzt. Auch ein erster IL-6-Hemmstoff ist seit Januar 2009 für die Rheumatherapie zugelassen.

Die verschiedenen Zytokine haben jeweils ganz spezielle Funktionen und zum Teil entgegengesetzte Wirkungen auf das Immunsystem. Erst das komplizierte Wechselspiel der einzelnen Substanzen sorgt für eine geregelte Immunreaktion. Eine falsche Aktivität von Zytokinen führt dazu, dass das Immunsystem gestört wird. Das kann so weit gehen, dass Krebszellen nicht mehr als Krebszellen erkannt und daher auch nicht eliminiert werden. Auch ein Überschießen der Immunreaktion sowie die Bekämpfung körpereigener Gewebe bei Autoimmunerkrankungen kann auf Fehlfunktionen der Zytokine zurückgeführt werden. Die genaue Kenntnis der Botenstoffe, ihrer Struktur und Wirkungsweise bietet daher Ansatzpunkte, solche Krankheiten zu behandeln.

 Strukturforscher

 Im Tiermodell wirksam

Der therapeutische Nutzen von sgp130Fc wurde mittlerweile in vielen Tiermodellen nachgewiesen. Mäuse, bei denen experimentell eine chronische Entzündung der Darmschleimhaut ausgelöst wurde, ging es nach Injektion des Wirkstoffs besser. In einem Arthritis-Modell konnte der Wirkstoff sowohl die Gelenkschwellung unterdrücken als auch die Schädigung des Knochens bei den Mäusen verhindern. Interessant bei diesem Modell war auch, dass die Beschwerden nach der Behandlung auf ein Niveau zurückgingen, das mit dem von genetisch veränderten Mäusen vergleichbar war, die kein IL-6 produzieren können. Von Mäusen mit dieser Genmutation wusste man bereits, dass sie vor einer Gelenkentzündung geschützt waren. Aus den Versuchen folgern die Wissenschaftler, dass IL-6 ausschließlich über den Transsignaling-Mechanismus zur Entstehung einer Arthritis beiträgt. Neue Untersuchungsergebnisse weisen darauf hin, dass der IL-6-Transsignaling-Mechanismus auch bei der Krebsentstehung infolge chronischer Darmentzündung eine Rolle spielt. So konnte bei Mäusen mit entzündlicher Darmerkrankung durch Behandlung mit dem sgp130Fc-Protein die Krebsentstehung unterdrückt werden. Wirksam war die Substanz auch bei Asthma und akuten Entzündungen, etwa einer Bauchfellentzündung. „Wir haben bislang keine akute oder chronische Entzündung untersucht, in der sgp130Fc nicht gewirkt hätte“, so Wätzig. Allerdings bilden viele dieser Mausmodelle die Situation im Menschen nur unzureichend ab. Jetzt kommt es darauf an, was die weitere klinische Forschung in Humanstudien ergibt. „In drei, vier Jahren werden wir wissen, ob es funktioniert.“

Georg Wätzig

Dr. Georg Wätzig ist Laborleiter der CONARIS Research Institute AG. Das Unternehmen beschäftigt sich mit der präklinischen und frühen klinischen Entwicklung innovativer Wirkstoffe zur Therapie von Entzündungserkrankungen. CONARIS hat 2003 das Protein sgp130Fc zur weiteren präklinischen Entwicklung übernommen und Ende 2008 an den Schweizer Pharmakonzern Ferring auslizensiert.

 

Stefan Rose-John

„ Wir wollen die Interleukin-6-Biologie umfassend verstehen“

Herr Professor Rose-John, der Wirkstoff sgp130Fc, ein Protein aus Ihrem Labor, geht jetzt in die klinische Forschung und könnte in wenigen Jahren als Medikament gegen chronische Entzündungen auf den Markt kommen. Ist das Thema damit für Sie abgeschlossen?
Stefan Rose-John: Viele Leute haken Sachen ab, wenn sie gerade mal einen ersten Blick darauf geworfen haben. Die Folge davon ist, dass dann letztlich nie jemand eine Problematik vollständig versteht. Wir wollen das anders machen. Wir bleiben bei gp130. Vor kurzem haben wir das Protein strukturell verändert und damit die Affinität für den löslichen Interleukin-6-Rezeptor um den Faktor 50 bis 100 erhöht. Auch die weitere Entwicklung bis hin zum Einsatz bei Menschen werden wir begleiten. Dass wir es soweit geschafft haben, erfüllt uns mit Stolz.

Was sind ihre nächsten Ziele?
Wir wollen die Biologie von IL-6 bei Entzündungen, aber auch bei der Krebsentstehung, der Regeneration und der Gewichtskontrolle umfassend verstehen. Die ganze IL-6-Biologie ist noch lange nicht aufgeklärt. Daher halten wir es auch für problematisch, dass jetzt ein Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor als Medikament bei Rheuma zugelassen worden ist, der die Funktionen von Interleukin-6 global blockiert. Unsere Daten aus den Tierversuchen weisen darauf hin, dass Patienten mit diesem Antikörper schwere Nebenwirkungen bekommen könnten. Um einschätzen zu können, was eigentlich passiert, wenn man IL-6 global hemmt, braucht man gut dokumentierbare Beispiele, wo man einerseits nur das Transsignaling von IL-6 hemmt und andererseits beide Signalwege, also alle IL-6-Wirkungen im Körper blockiert. Daran arbeiten wir.

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