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Schlecht bewachte Grenzflächen

Die Ursache für Entzündungskrankheiten ist nicht etwa ein überaktives Immunsystem, sondern eher eine Schwäche der Abwehr. Die genetischen Veränderungen zum Beispiel bei der chronischen Darmentzündung Morbus Crohn, deuten darauf hin, dass die ‚Alarmanlage’ der Epithelzellen nicht richtig funktioniert. Das Schutzprogramm, das eingedrungene Bakterien oder Viren sofort vernichtet, bleibt aus. Diese ‚Panne’ müssen die nachfolgenden Immunzellen mit erhöhter Aktivität ausgleichen. Dabei unterscheiden sie jedoch nicht zwischen normaler Darmflora und krankmachenden Keimen.

Wasserfall

Erstaunlicherweise sind es entwicklungsgeschichtlich sehr alte Strukturen, die bei den noch jungen Entzündungskrankheiten beeinträchtigt sind. „Fast alle bisher entdeckten genetischen Webfehler, die mit der chronischen Darmentzündung Morbus Crohn zusammenhängen, definieren das Problem einer gestörten angeborenen Immunität an einer epithelialen Barriere“, erklärt Professor Philip Rosenstiel. „Wir wollen herausfinden, was an dieser Stelle auf molekularer Ebene schief läuft und wie es zu der Erkrankung kommt. Denn nur so lässt sich die entscheidende Frage beantworten, warum diese Genvarianten, die schon vor 30.000 Jahren entstanden sind, erst seit hundert Jahren Krankheit bedeuten. Erst wenn man das versteht, kann man über Prävention nachdenken.“

Alarmanlage im Körper

Im Zentrum der Forschung von Professor Rosenstiel und anderen Wissenschaftlern im Forschungsbereich G des Exzellenzclusters Entzündungsforschung stehen so genannte NOD-like-Rezeptoren (NLR). Das ist eine Gruppe von Proteinen innerhalb der Zelle, die Krankheitserreger anhand spezifischer Muster erkennen und so wesentlich an der Einleitung einer Immunreaktion beteiligt sind. Ziel der Forschungen ist, die Funktion dieser ‚Alarmanlagen’ des angeborenen Immunsystems bei Gesunden und Kranken aufzuklären und Ansätze zu finden, sie zu beeinflussen. Insgesamt sieben Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit der systematischen Analyse von NLR. Dabei geht es zum Beispiel darum aufzuklären, wie die Atomstruktur der Moleküle aussieht, wie sie Bakterien binden oder welche Mechanismen ablaufen, nachdem der Rezeptor ein Gefahrsignal erkannt hat. Außerdem werden Tiermodelle entwickelt, bei denen gentechnisch die Produktion von NLR unterdrückt wird bzw. NLR-Gene ausgeschaltet werden. Ausgangspunkt ist die genetische Veränderung und was diese kleinen Webfehler im Genom für die Funktion der Rezeptoren bedeuten.

Philip Rosenstiel

Philip Rosenstiel hat eine Professur für Meeresmedizin im Exzellenzcluster ‚The Future Ocean’ und ist Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Klinische Molekularbiologie und an der Klinik für Allgemeine Innere Medizin des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein Campus Kiel. Im Exzellenzcluster Entzündungsforschung koordiniert er den Forschungsbereich G: ‚NOD-like Rezeptoren – archetypische Wächter der Barrierefunktion’

 Schutzprogramm gegen Eindringlinge

Normalerweise erkennen NLR einen ganz kleinen Bestandteil von Bakterienwänden, und sie nehmen es als Gefahrsignal wahr. Rosenstiel: „Das kann ein Bakterium sein, ein Virus oder etwas ganz anderes. Was die Rezeptoren als Gefahr erkennen ist eine kleine molekulare Signatur, die wirklich aus wenigen Bestandteilen besteht. Sie ist spezifisch für unterschiedliche NLR. NOD2, das ursprünglich als Risikogen für Morbus Crohn beschrieben wurde, erkennt zwei spezielle Zuckermoleküle nebeneinander.“ Sobald der Rezeptor diese Signatur erkennt, schaltet er ein Schutzprogramm in der Epithelzelle an, das eingedrungene Bakterien oder Viren bekämpft zum Beispiel mit endogenen Antibiotika oder durch Selbstmord der betroffenen Zelle. Wenn NLR eindringende Bakterien nicht mehr erkennen und deshalb keinen Alarm schlagen, kommt es zu einer ungehinderten Invasion von Bakterien und anderen Pathogenen. Die Folge ist eine sekundäre Überaktivierung des nachgeschalteten, erworbenen Immunsystems. Genetische Veränderungen, die mit Störungen der NLR einhergehen, hat man bei Asthma, Neurodermitis und Morbus Crohn gefunden. Man geht davon aus, dass hier das NLR-System eher unteraktiviert. „Der interessante Befund dem wir nachgehen, ist die Tatsache, dass wir es bei diesen Erkrankungen wahrscheinlich mit einer Immundefizienz zu tun haben“, so Rosenstiel.

Experiment mit Süsswasserpolypen

Um herauszufinden, wie NOD-like-Rezeptoren den Organismus vor der eindringenden Gefahr schützen, was quasi ihre elementare Aufgabe im Immunsystem ist, untersuchten Rosenstiel und sein Team die Situation bei einfachen Organismen. Denn diese haben ein weniger komplexes Immunsystem, die einzelnen Abwehrmechanismen lassen sich hier besser analysieren als bei komplexeren Organismen. „Als wir angefangen haben, hieß es, die klassischen Modellorganismen wie die Fruchtfliege D. melanogaster oder der Fadenwurm C. elegans hätten keine NOD-like-Rezeptoren. Man dachte, das sei eine Erfindung von Wirbeltieren“, berichtet Rosenstiel. Allerdings gab es ein vergleichbares Protein bei Pflanzen. Daher suchten die Wissenschaftler bei einfachen Organismen mit normaler Genomgröße nach dem ‚missing link’ zwischen Pflanzen und Wirbeltieren und wurden bei Korallen, Seeanemonen, Seeigeln und Süßwasserpolypen (Hydra) fündig. In einem Experiment brachten sie NLR-Gene der Hydra in menschliche Zellen ein. Und es wirkte auch dort. „Obwohl es aus Hydra stammt, fängt das Protein an, Signalwege des Menschen zu benutzen. Es sucht sich Bindungspartner, die dann eine Funktion innerhalb der Zelle ausüben.“ Offensichtlich ist nicht nur der Rezeptor erhalten geblieben, sondern auch der gesamte Signalweg. „Alles was man weiß, was bei Wirbeltieren an Proteinen noch mit dranhängt und die Funktion vermittelt, haben wir auch bei Hydra und Seeanemonen gefunden“, so Rosenstiel. Ergebnis der Aktion: Die Zelle fängt an sich umzubringen.

Sterben für das Leben der anderen

Zelltod ist die einfachste Form der primitiven Immunabwehr in einem Organismus, in dem es nur Epithelzellen und keine Immunzellen gibt. Das heißt, wenn ein Bakterium in die Zelle eindringt, tötet sich die Zelle mit dem Bakterium. Das schützt die anderen Zellen davor, infiziert zu werden. In einem anderen Zellkulturversuch beobachteten die Entzündungsforscher was passiert, wenn man humane Zellkulturen mit Bakterien (Listerien) infiziert. Die Bakterien binden zunächst an einen Rezeptor (EMMPRIN), der in der Zellmembran sitzt. „Die Bakterien bedienen sich dieses Rezeptors, um in die Zelle hineinzukommen. Gleichzeitig lauert unten an dem Rezeptor der Gefahrsensor NOD2.“ In dem Experiment konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die Bakterien zu 100 Prozent in die Zelle kommen. Liegt „gesundes“ NOD2 vor, vermindert sich die Anzahl der Bakterien, die innerhalb der Zelle überleben können. Rosenstiel: „Bringt man die NOD2-Variante von Patienten mit Morbus Crohn hinein, geht der antibakterielle
Effekt komplett verloren.“

Zellen  

Mit Bakterien (Listerien) infizierte Zellen in 630-facher Vergrößerung. Gut zu erkennen in blau sind die scharf umrandeten Zellkerne. Die Bakterien (kleine blaue Punkte) binden an den Rezeptor EMMPRIN (rot). Im Ausschnitt sieht man, wie die Bakterien von NOD2 (grün) /Emmprin Vesikeln umgeben sind.

Zelle  

 

Angeborenes und erworbenes Immunsystem

Das Immunsystem des Menschen verfügt über verschiedene Abwehrmechanismen. Diese lassen sich dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem zuordnen. Die so genannte angeborene Immunabwehr entstand bereits sehr früh in der Stammesgeschichte der Lebewesen und wurde seitdem in Mensch, Tier und Pflanze weitgehend unverändert beibehalten. Die Wirbeltiere entwickelten zusätzlich eine komplexe, anpassungsfähige Immunabwehr, die sie noch effektiver vor Krankheitserregern schützt.

Die angeborene oder unspezifische Abwehr ist in der Lage, Fremdkörper und Krankheitserreger allgemeiner Art bereits beim ersten Kontakt unschädlich zu machen. Die Bestandteile des angeborenen Teils des Immunsystems sind von Geburt an vorhanden und voll funktionsfähig. Die Hauptzellen des angeborenen Immunsystems sind die ‚Fresszellen’ (Granulozyten, Monozyten und Makrophagen). Die Hauptfunktion dieser speziellen weißen Blutkörperchen ist das ‚Auffressen’ von Krankheitserregern. Unterstützt wird die zelluläre Abwehr durch lösliche Botenstoffe des angeborenen Immunsystems.

Auch die Zellen des erworbenen Immunsystems sind von Geburt an vorhanden, aber sie müssen erst noch ausreifen, um das Immungedächtnis auszubilden. Es sorgt dafür, dass man immer nur einmal an einem bestimmten Erreger erkrankt. Kommt man ein zweites Mal mit ihm in Kontakt, wird durch die Gedächtnisfunktion dieser Erreger erkannt und unschädlich gemacht. Diese Funktion entwickelt sich erst nach der Geburt. Deshalb haben Kinder in den ersten Lebensjahren auch mehr Infektionen als später. Die Zellen des erworbenen Immunsystems heißen T-Zellen und B-Zellen, beide sind Untergruppen der weißen Blutkörperchen. Die T-Zellen können Krankheitserreger abtöten und sie steuern die anderen Zellen des Immunsystems, zum Beispiel die für die Antikörperproduktion wichtigen B-Zellen.

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