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Genetische Ursachen

für Autoimmunerkrankungen

Professor Saleh Ibrahim ist seit Dezember 2008 Mitglied im Exzellenzcluster Entzündungsforschung. Der Immungenetiker kam von der Universität Rostock an die Universitätshautklinik Lübeck. Hier leitet der gebürtige Ägypter die Arbeitsgruppe Genetik entzündlicher Hauterkrankungen.

„Wir versuchen herauszufinden, welche Gene die Hautentzündung auslösen. Dafür untersuchen wir sowohl Mäuse als auch Menschen.“ Konkret geht es um die relativ seltenen Autoimmunerkrankungen der Haut: Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid. Bei den Betroffenen bilden sich in der Haut Blasen, die am ganzen Körper und auch an Schleimhäuten auftreten können. Die Blasen verkrusten und die Haut löst sich ab. Ursache der Blasenbildung sind Antikörper gegen körpereigene Strukturproteine. Warum es zum Verlust der Toleranz gegenüber körpereigenen Proteinen kommt und welche Mechanismen dabei eine Rolle spielen, ist noch nicht bekannt. Die Genforschung soll zum Verständnis der zugrunde liegenden Prozesse beitragen und neue Ansätze für Therapien liefern.

Suche nach Krankheitsgenen

Mit den klassischen Methoden der Mausgenetik will Ibrahim einzelne Gene identifizieren, die mit den Erkrankungen assoziiert sind. Hierfür kreuzt er eine Maus, die komplett resistent gegenüber dieser Erkrankung ist, mit einer anderen Maus, die empfindlich für die Erkrankung ist. Nach ein paar Generationen hat man dann Mäuse mit einem gemischten Genom. Anhand dieser Nachkommen untersucht er, welcher Teil des Genoms mit der Resistenz gegenüber der Erkrankung korreliert und welcher mit der Anfälligkeit. Anschließend sucht man nach den entscheidenden Einzelgenen. „Das dauert zwei bis fünf Jahre und ist abhängig von den Ressourcen und natürlich auch ein wenig Glück“, so Ibrahim.

Saleh Ibrahim


Saleh Ibrahim
ist Professor für Genetik entzündlicher Hauterkrankungen an der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie der Universität zu Lübeck. Der gebürtige Ägypter studierte Medizin in Ägypten und promovierte an der Universität Helsinki (Finnland). Als Postdoc ging er an die Universität Princeton (USA) und später an die Universität Rostock

 

„Die Zusammenarbeit mit der Biobank Popgen, mit den Kollegen vom Institut für Klinische Molekularbiologie in Kiel ist einzigartig. Sie ermöglicht erst solche genomweiten Assoziationsstudien zu blasenbildenden Autoimmundermatosen, wie wir sie vorhaben. Die Infrastruktur, die uns innerhalb des Clusters zur Verfügung steht, ist Weltklasse.“

Kooperation mit Popgen

Parallel dazu will der Lübecker Mausgenetiker aber auch bei Menschen nach den Genen suchen, die sie anfällig für Autoimmunerkrankungen der Haut machen. Hierfür arbeitet er mit der Biobank Popgen sowie Professor Andre Franke und Professor Stefan Schreiber vom Institut für klinische Molekularbiologie in Kiel zusammen. Bis Ende 2010 sollen Menschen mit derartigen Hauterkrankungen gefunden und für eine Studie gewonnen werden. Bundesweit und zusätzlich in verschiedenen anderen Ländern rekrutieren die Wissenschaftler Patienten und Kontrollpersonen. „Wir kooperieren mit Ägypten, der Türkei, Kuwait und Griechenland und nehmen von dort Patienten in die Studie auf“, erklärt Ibrahim. Der Grund: In Ländern des Nahen Ostens und im Süden Europas komme Pemphigus vulgaris häufiger vor als in Deutschland. Hierzulande seien häufig Migranten zum Beispiel aus der Türkei betroffen. Das bullöse Pemphigoid betrifft vor allem Menschen über 70 Jahren und wird, da der Anteil alter Menschen in der Bevölkerung zunimmt, auch immer häufiger. Aus den Blutproben der Studienteilnehmer wird dann die DNA isoliert und  in genomweiten Assoziationsstudien analysiert. Das Ziel besteht darin, die genetischen Varianten zu entdecken, die mit der Hauterkrankung assoziiert sind. „So wie das die Kollegen in Kiel für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gemacht haben“, so Ibrahim.

Einzigartig: Mäuse mit zweierlei DNA

Neben diesen klassischen Wegen der Genomforschung hat Ibrahims Arbeitsgruppe noch eine weitere Variante entwickelt – und diese ist weltweit einzigartig. „Wir haben eine Serie neuer Mausstämme gezüchtet, mit denen wir die Rolle von Mitochondrien bei der Entstehung von chronisch-entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen sowie Prozessen der Alterung untersuchen können.“ Mitochondrien sind kleine zelluläre Organellen, die im Wesentlichen für die Energieversorgung der Zelle verantwortlich sind. Interessanterweise verfügen sie über ein eigenes Erbmaterial (mitochondriales Genom). Mutationen des mitochondrialen Genoms werden mit einer Vielzahl von Erkrankungen zum Beispiel entzündlichem Rheuma, Diabetes und Multiple Sklerose in Verbindung gebracht. Bisher fehlten jedoch geeignete Tiermodelle, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu analysieren. Die Lübecker Forscher um Professor Saleh Ibrahim haben zusammen mit Kollegen am Forschungszentrum Borstel und der Universitätsklinik Rostock Mitochondrien mit definierten genetischen Mutationen gezielt in Mausstämme transferiert. Ibrahim: „Wir haben eine Gruppe von Stämmen generiert, die das gleiche Genom im Zellkern haben aber ein anderes in den Mitochondrien – insgesamt sind es 20 verschiedene genetisch definierte Stämme. Für diese Ressource interessieren sich Forschergruppen aus der ganzen Welt. Erste Kooperationen laufen mit Kollegen aus den USA, Schweden und Deutschland.“

Darmflora in Kiel, Lübeck und Plön

Ein weiteres Projekt verbindet Ibrahim mit dem Evolutionsbiologen Baines. „Wir erfassen die mikrobielle Besiedlung im Darm und auf der Haut von verschiedenen Mausstämmen an den Standorten Plön, Lübeck und Kiel und untersuchen, wie sich das Mikrobiom verändert, wenn die Tiere eine Entzündung oder eine Autoimmunkrankheit bekommen.“ Im nächsten Schritt sollen die Gene identifiziert werden, die die mikrobielle Besiedlung beeinflussen. „Die Umwelt hat Einfluss darauf wie empfindlich oder resistent unsere Tiermodelle für verschiedene Erkrankungen sind und das hat etwas mit der ganz normalen Besiedlung von Haut oder Darm zu tun.“ Auch die regionalen Unterschiede in der Häufigkeit von Autoimmunerkrankungen führt Ibrahim unter anderem auf die regional unterschiedliche Darmoder Hautflora zurück.

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