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Neues Mausmodell

für die chronische Darmentzündung

Wie Baines hat Professor Guntram Grassl seine Clusterprofessur im April 2009 übernommen. Obwohl beide aus unterschiedlichen Richtungen kommen – Evolutionsbiologe der eine, medizinischer Mikrobiologe der andere – arbeiten sie viel zusammen.

Modell für Morbus Crohn

Grassl ist Experte für Entzündungsmodelle. Um die krankhaften Vorgänge bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten im Detail untersuchen zu können, hat er ein Mausmodell entwickelt. „Durch Infektion mit dem Darmbakterium Salmonella enterica serovar Typhimurium können wir bei Mäusen eine Entzündung im Darm auslösen, die der von Patienten mit Morbus Crohn sehr ähnlich ist“, erklärt Grassl. Vor allem eigne sich das Modell dazu, intestinale Fibrosen, eine häufige Komplikation bei diesem Krankheitsbild zu untersuchen. Viele Patienten entwickeln infolge der chronischen Entzündung Fibrosen im Darm. Das bedeutet, die Darmwand verdickt sich. Es entstehen Engstellen, die ein häufiger Grund für Operationen sind. „Das Modell bildet die Situation beim Crohn-Patienten sehr gut nach, so dass wir die krankhaften Mechanismen analysieren können“, so Grassl, der zuvor an der Universität Vancouver gearbeitet hat. „Wir suchen zum einen die bakteriellen Faktoren, die zur Entzündung und Fibrose führen. Zum anderen interessiert uns, welche Zelltypen und welche Botenstoffe beim Wirt beteiligt sind.“

Problematische Engstellen im Darm

Ziel der Arbeiten ist, neue Wege zur Behandlung aufzuzeigen. Denn während die Entzündung im Darm mit Medikamenten ganz gut zu beherrschen ist, gibt es bisher keine Möglichkeit intestinale Fibrosen medikamentös zu behandeln. Einzige Option ist die operative Entfernung der verengten Stelle, wenn gar nichts mehr durchgeht. Grassl: „Man weiß nicht genau, warum manche Patienten Fibrose entwickeln und andere nicht. Aber es gibt Gene, die dafür prädestinieren. Eins davon ist das nod2-Krankheitsgen.“ Um die Auswirkung dieser Mutation zu analysieren, untersucht er auch die entsprechenden Knock-out-Mäuse.

Typische Krankheitszeichen

Für die Versuche mit den Mäusen nutzt Grassl den Tierstall im Forschungszentrum Borstel mit S2-Sicherheitsstufe, die man für den Umgang mit Salmonellen braucht. Die Tiere werden zunächst mit dem Antibiotikum Streptomycin vorbehandelt und dann mit den Salmonellen infiziert. Das Antibiotikum tötet etwa 90 Prozent der normalen Darmflora ab. Der Krankheitserreger kann sich dadurch besser ansiedeln und mehr Entzündung auslösen. Die Mäuse entwickeln – wie gewünscht – eine chronische Infektion, die sich über 10 bis 15 Wochen verfolgen lässt. „Äußerlich sehen die Mäuse gesund aus und es geht ihnen auch recht gut. Aber sie haben Durchfall und einen entzündeten Darm“, so Grassl. Also genau das, worunter auch Patienten mit Morbus Crohn leiden. Durch Vergleiche mit Mäusen ohne Mutation bzw. nicht infizierten Kontrollen, lassen sich die entscheidenden Unterschiede aufklären, so die Hoffnung.

Guntram Grassl


Guntram Grassl
ist Juniorprofessor für die Erforschung infektiöser und entzündlicher Barriereerkrankungen im Tiermodell an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und im Forschungszentrum Borstel. Nach dem Biologiestudium in Bayreuth promovierte der gebürtige Berchtesgadener in München und Tübingen. Zuletzt forschte er an der Universität Vancouver.

 „Ich profitiere sehr von dem guten Zugang zu Knock-out-Mäusen. In der Arbeitsgruppe von Professor Philip Rosenstiel gibt es sehr viele Knock-out-Mäuse gerade in Bezug auf NOD-like-Rezeptoren. Diese Mutationen beeinflussen die Immunantwort auf eindringende Bakterien.“

Unterschiede im Immunsystem

Rückschlüsse auf die Situation beim Menschen lassen sich daraus aber nur bedingt ziehen. Denn das Immunsystem von Maus und Mensch sind nicht gleich. Grassl: „Einige Rezeptoren sind anders, sie antworten anders auf Bakterien oder auf andere Stimuli. Deshalb entwickeln wir in Kooperation mit Professor Dietrich Kabelitz vom Kieler Institut für Immunologie ein humanisiertes Mausmodell.“ Hierfür werden Mäuse, die kein eigenes Immunsystem haben, mit menschlichen Stammzellen behandelt, so dass sie ein vollständiges humanes Immunsystem entwickeln. Eine weitere Kooperation läuft mit Professor Ehrhardt Proksch und Dr. Jürger Hader von der Kieler Hautklinik.

Blinddarm

Oben sieht man den gesunden Blinddarm im Gewebeschnitt. Bei der infizierten Maus ist das Darmlumen voll mit toten Zellen und Bakterien, die Darmwand ist verdickt. Die Kryptenarchitektur der Darmschleimhaut ist total zerstört, sehr viele inflammatorische Zellen sind eingewandert – Makrophagen, Neutrophile sowie Fibroblasten, die das Kollagen produzieren. Die Überproduktion von Kollagen ist ein Charakteristikum der Fibrose.

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