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Eine Frage des Milieus

Entzündung und Hypoxie

In menschlichen Zellen und Geweben läuft einiges anders als übliche Zellkulturstudien im Labor erwarten lassen. Ein Grund dafür ist, dass im Körper der Sauerstoffgehalt niedriger ist als in der Luft. Der Lübecker Infektiologe Jan Rupp hat sich Chlamydieninfektionen in sauerstoffarmer Umgebung angeschaut und Bemerkenswertes festgestellt.

Chlamydia trachomatis ist ein Bakterium, das sich in der Zelle vermehrt und Entzündungen von Schleimhäuten verursacht. Medizinisch relevant sind hierzulande vor allem Genitalinfektionen bei Frauen, die zu schweren Verlaufsformen und unerfülltem Kinderwunsch führen können. Mit Antibiotika ist der Krankheitserreger prinzipiell gut zu bekämpfen, Resistenzen gibt es kaum. Trotzdem sind Chlamydieninfektionen gefürchtet. Denn oft bleibt die Infektion unbemerkt und damit unbehandelt. Die Bakterien können sich in der Zelle einnisten, sie persistieren, und sind dann für Antibiotika nicht erreichbar. Wenn sie – was häufig geschieht – in den oberen Genitaltrakt wandern, ist der Nachweis schwierig. Die Erreger sind dann in Urinproben und Vaginalabstrich nicht mehr nachweisbar, und von Eierstock oder Eileiter kann man nicht einfach eine Gewebeprobe nehmen und untersuchen. „Ab dem Moment, wo im Urin oder Vagnialabstrich nichts mehr gefunden wird, weiß man nicht, ist die Frau komplett geheilt oder kommt sie in einigen Jahren aufgrund der chronischen Infektion mit unerfülltem Kinderwunsch wieder“, erklärt Professor Jan Rupp, der sich bereits seit zehn Jahren wissenschaftlich mit Chlamydieninfektionen beschäftigt. Er möchte vor allem herausfinden, warum die Bakterien manche Frauen richtig krank machen, während andere die Infektion einfach wegstecken. „Was sind die Voraussetzungen dafür, dass sich eine Chlamydieninfektion einnistet? Welche Faktoren begünstigen eine aszendierende, eine aufsteigende Infektion?“ Das sind die Fragen, die im Zentrum seiner Forschung stehen. 


Jan Rupp
ist seit April 2009 Cluster-Professor für die MolekularePathogenese von Infektionen an der Universität zu Lübeck. Der Oberarzt am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene und Leiter der Infektionsambulanz am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck erforscht seit zehn Jahren die Besonderheiten von Chlamydien-infektionen. Dabei versucht er im Labor den Bedingungen im menschlichen Körper möglichst nah zu kommen.

Jan Rupp

Niedriger Sauerstoffgehalt im Gewebe

Einen Verdacht hat der Lübecker Infektiologe auch schon: „Möglicherweise gibt es ein Milieu an Bakterien, Pilzen oder Viren, das die Chlamydieninfektion begünstigt und dazu beiträgt, dass eine chronische Entzündung der Eileiter entstehen kann.“ Ein wichtiger Faktor in diesem Zusammenhang ist der Sauerstoffgehalt der Zellen. „Der Sauerstoffgehalt im Gewebe ist prinzipiell sehr niedrig. In der Luft sind 21 Prozent Sauerstoff und im Genitaltrakt etwa 5 Prozent.“ Eingehend analysiert worden sei das bisher aber noch nicht. Rupp nimmt an, dass wenn der Sauerstoffgehalt unter eine kritische Schwelle von 3 Prozent fällt, das Immunsystem nicht mehr so gut funktioniert. Das könnte zum Beispiel passieren, wenn in der Vaginalflora Bakterien vertreten sind, die sehr viel Sauerstoff verbrauchen. Dass tatsächlich ein hypoxisches, also sauerstoffarmes Milieu ungünstig für den Krankheitsverlauf sein könnte, haben seine Untersuchungen bestätigt. „Wir haben entdeckt, dass die natürliche Immunantwort des Menschen gegen Chlamydien nur funktioniert, wenn genügend Sauerstoff in den Schleimhäuten vorhanden ist. Nur dann können die Bakterien effizient bekämpft werden.“ In einer sauerstoffarmen Umgebung könnten Chlamydien sich einnisten und ungestört vermehren. Für die Versuche mit niedrigem Sauerstoffgehalt wurde eigens eine Hypoxiekammer angeschafft. Alle Versuche laufen in der Kammer bei einem Sauerstoffgehalt von zwei bis drei Prozent. „Diesen Schritt machen nicht viele Labore. Da sehe ich unseren Vorteil“, sagt Rupp, dessen Ergebnisse in der Fachwelt einen starken Nachhall hatten. „Da fragen sich im Moment viele, stimmen denn meine Befunde noch, wenn ich unter Hypoxiebedingungen schaue."

Folgenschwere Infektionen

In Deutschland gelten Chlamydieninfektionen mit schätzungsweise 300.000 Neuerkrankungen pro Jahr als die häufigste sexuell übertragbare Krankheit. Die meisten Menschen merken von der Infektion mit Chlamydia trachomatis nichts, weil sie entweder keine Beschwerden haben oder die Symptome nicht zuordnen können. Das Problem: Langfristig können sich die winzigen Bakterien ausbreiten und vor allem bei Frauen zu Folgeschäden führen. Sie wandern über die Gebärmutter in den oberen Genitaltrakt und können dort eine chronische Infektion hervorrufen. Chlamydien sind häufige Ursache von Entzündungen der Eileiter, in deren Verlauf die Wände miteinander verkleben und vernarben. Die Folge ist Unfruchtbarkeit und ein hohes Risiko für Eileiter-Schwangerschaften. Schätzungsweise 100.000 Frauen in Deutschland sind infolge von Chlamydieninfektionen unfruchtbar. Um dem vorzubeugen, gibt es seit 2008 in Deutschland ein „Chlamydien Screening“. Dabei wird im Urin oder Vagnialabstrich mittels PCR nach DNA von Chlamydia trachomatis gesucht. Alle Frauen bis zur Vollendung des 25. Lebensjahrs bekommen die Untersuchung jährlich von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet. Ziel des Screenings ist, so Professor Jan Rupp, „Frauen, die mit Chlamydien infiziert sind, zu finden, zu behandeln und den Behandlungserfolg zu überwachen. Die meisten werden den Erreger nach einer Antibiotikakur los.“

Um Rückinfektionen zu verhindern, sollte auch der Sexualpartner in die Therapie einbezogen werden. Männer haben durch eine Chlamydien- Infektion selbst nur äußerst selten langwierige Gesundheitsprobleme, verbreiten die Krankheit aber weiter. Bei ihnen macht sich eine Chlamydieninfektion durch Brennen oder Schmerzen beim Wasserlassen sowie Ausfluss bemerkbar. Die Beschwerden sind jedoch häufig wenig ausgeprägt, so dass auch sie selten deswegen zum Arzt gehen.

Forschung mit Humanmodellen

Therapeutisch nutzen lässt sich der Zusammenhang zwischen Hypoxie und Entzündung zwar (noch) nicht, bedeutsam sei er aber dennoch: „Wir wollen verstehen, welche Signalwege bei Hypoxie angeschaltet werden. Dieses Programm, das die Chlamydien begünstigt, wollen wir entschlüsseln und ausschalten.“ Um herauszufinden, wie sich Chlamydien im Körper verhalten und welche Immunreaktionen ablaufen, verwendet der Lübecker Infektiologe humane Eileitermodelle. „Wir bekommen Eileiter aus der Klinik für Gynäkologie und infizieren diese mit Chlamydien“, sagt Rupp, der von Mausmodellen in diesem Zusammenhang nicht viel hält, da die Erreger humanpathogen seien. „Unsere Forschung ist sehr am Menschen orientiert. Daher verwenden wir Humanmodelle.“ Der Infektionsverlauf lasse sich über zwei bis drei Tage unter dem Mikroskop sehr gut beobachten. Zum Einsatz kommt hier vor allem moderne Technik wie die intravitale Mikroskopie und die 2-Photonen-Mikroskopie (BMO), die eigens mit Hypoxiemesskammern aufgerüstet wurden. Damit lassen sich Vorgänge lebender Zellen in hoher Auflösung beobachten.

In weiteren Studien wird es darum gehen, zum einen genetische Einflussfaktoren aufzudecken, die
Frauen vor Komplikationen einer Infektionen mit Chlamydien bewahren, und zum anderen die Vaginalflora zu analysieren. „So wie sich die Darmflora unterscheidet, so unterscheidet sich auch die Vaginalflora. Wir wollen herausfinden, in welchem Milieu Chlamydien besonders gut gedeihen.“ Ein weiteres Forschungsziel ist, die Diagnostik zu verfeinern, um auch chronische Infektionen mit Chlamydien frühzeitig entdecken zu können.

Hypoxiekammer Stefan Jerchel

Kristin Wischnat, MTA, bei der Arbeit an der Hypoxiekammer.

Stefan Jerchel, Stipendiat des Exzellenzclusters, bei der Auswertung der Intravitalmikroskopie.

Elektronenmikroskopie

 

 

 

 

  Elektronenmikroskopie (REM) eines mit C. trachomatis infizierten Eileiters und Nachweis pathologischer Schleimhautveränderungen (Pfeile).

 

 

Analyse

Die im Cluster vorhandene Hochdurchsatz-Sequenzier- und Genotypisierungstechnologien ermöglichen eine effiziente Analyse genetischer Faktoren und der assoziierten Mikroflora

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