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Lehren der Genforschung

Interview mit Andre Franke und Almut Nebel

Die Erforschung der genetischen Ursachen von Entzündungskrankheiten und biologischen Phänomenen nimmt eine Schlüsselposition im Exzellenzcluster Entzündungsforschung ein. Was bereits erreicht wurde und wie es weiter geht, erklären Almut Nebel und Andre Franke.

Frau Professor Nebel, das Aufspüren von Auffälligkeiten im Genom von besonders alten Menschen ist ihre Spezialität. Damit zählen sie zur großen Schar der Genforscher im Exzellenzcluster. Warum ist es so interessant, die genetischen Ursachen dieses biologischen Phänomens aufzuspüren?

Almut Nebel: Der Phänotyp, den wir untersuchen, ist das gesunde Altern, die Langlebigkeit. Wir wollen herausfinden, warum manche Menschen gesund alt werden. Uns interessieren vor allem hochbejahrte Personen, die 100 Jahre oder älter sind. Sie sind für uns eine Art Vorbild, ein Modell dafür, wie wir selbst gerne altern möchten, nämlich möglichst langsam, um auch im hohen Alter noch fit zu sein. Das Ende kommt bei diesen Hochbetagten häufig relativ schnell, oft über Nacht, ohne länger vorangehende Krankheitsphase. Im Gegensatz zu vielen komplexen Krankheiten ist bisher erst wenig über die Genetik des gesunden Alterns bekannt. Wir wissen aus Zwillings- und Familienstudien, dass es genetische Grundlagen gibt. Aber bisher sind für die Langlebigkeit beim Menschen erst zwei Gene, bzw. Varianten in zwei Genen, bestätigt.

Herr Professor Franke, für die chronisch entzündliche Darmkrankheit Morbus Crohn sind mittlerweile 71 Genvarianten identifiziert worden. Trägt das zu einem besseren Verständnis der Krankheit bei?

Andre Franke: Die Effekte für jeden einzelnen Locus von diesen 71 Genen sind gering. Das heißt, jeder Genort für sich betrachtet, trägt wenig zum Krankheitsrisiko bei. Aber insgesamt gesehen bekommt man ein gutes Bild über die möglichen Krankeitsursachen. Man erkennt die Netzwerke der Gene und weiß damit, welche Stoffwechselwege betroffen sind. Das sind hervorragende Grundlagen für die weiteren Forschungen im Tiermodell und im zellbiologischen Modell. So können die Forscher der funktionellen Genomik gezielte Nachverfolgungen planen und durchführen, dieses war früher so nicht möglich.

Frau Professor Nebel, zwei Genvarianten sind mittlerweile gefunden, die beim gesunden Altern eine Rolle spielen. Haben Sie aus diesem Befund neue Erkenntnisse gewonnen, woran es liegt, dass die Träger dieser Genvarianten ganz alt werden?

Nebel: Das ist – wie bei den komplexen Erkrankungen auch – ein Zusammenspiel zwischen genetischer Prädisposition und Umweltfaktoren. Auch wer das Glück hat, eine günstige Variante geerbt zu haben, wird nicht zwingend 100 Jahre alt oder älter. Die Genvariante erhöht nur die Wahrscheinlichkeit dafür. Der nächste Schritt, nachdem man diese Gene und die genetischen Variationen aufgeklärt hat, ist, dass man funktionelle Studien anschließt. In diesen müssen wir ergründen, was diese Veränderung bewirkt, welche Stoffwechselwege betroffen sind und wie die Wechselwirkungen mit den Umweltfaktoren aussehen.


Almut Nebel
ist seit September 2008 Clusterprofessorin für Molekulare Medizin und Medizinische Systembiologie (Stifterverband) an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Leiterin der Forschungsgruppe Gesundes Altern im Institut für Klinische Molekularbiologie. Die Humanbiologin versucht herauszufinden, welche Genvarianten und molekularen Mechanismen Einfluss auf die Langlebigkeit und die Alterungsprozesse des Menschen nehmen können.

Almut Nebel

Woher wissen Sie, dass bestimmte genetische Varianten mit einer bestimmten Krankheit assoziiert sind? Es könnten doch auch zufällige Varianten ohne Bedeutung sein, die Sie beim Vergleich von Gesunden und Kranken finden.

Franke: Um zu prüfen, wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass dieses Ergebnis auch reiner Zufall hätte sein können, wenden wir etablierte statistische Verfahren an. In der genetischen Forschung haben sich mittlerweile hohe Qualitätsstandards durchgesetzt. Vor fünf, sechs Jahren gab es das noch nicht und entsprechend wurden viele Befunde publiziert, welche sich später nicht bestätigt haben.
Nebel: Außerdem versuchen wir unsere Befund ein anderen Stichproben zu replizieren, also zu bestätigen. Dazu ziehen wir eine neue Stichprobe heran, die eventuell anders gesammelt worden ist oder vielleicht sogar ethnisch anders ist. Wenn wir hier unser Ergebnis bestätigen, können wir relativ sicher sein, dass der Befund auch echt ist.

Aber wenn Sie sehr alte Menschen mit Jüngeren vergleichen, dann wissen Sie doch gar nicht, ob die nicht auch 100 werden.

Nebel: Das ist richtig. Allerdings sind es von den Personen, die wir als junge Kontrollen zum Vergleich heranziehen, nur ganz wenige Prozent, die 100 Jahre alt werden. Aufgrund der demografischen Daten wissen wir, das sind weniger als zwei Prozent. Wenn wir Tausend Menschen untersuchen, dann sind das rund 20 Personen, die rein theoretisch hundert werden, dieser Anteil ist vernachlässigbar.
Franke: Bei den Erkrankungen ist es teilweise ein bisschen einfacher. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind seltene Erkrankungen und die Wahrscheinlichkeit, dass jemand aus der Kontrollgruppe diese Erkrankung bekommen wird, ist äußerst gering und vernachlässigbar. Dadurch, dass man eine so große Anzahl an Patienten und Kontrollen untersucht, unterdrückt man das „Hintergrundrauschen“.

Für Morbus Crohn sind 71 Genveränderungen bekannt. Sie sind sehr unterschiedlich verteilt bei den Betroffenen. Wie kann man denn sagen, dass ist ein und dieselbe Erkrankung? Oder ist es das vielleicht gar nicht?

Franke: Derzeit geht man schon davon aus, dass es ein und dieselbe Erkrankung ist, weil die Symptome doch sehr ähnlich sind. Allerdings sind die Patienten auch sehr unterschiedlich. Ich gehe eigentlich eher davon aus, dass es sich um ein kontinuierliches Spektrum von verschiedenen, überlappenden Sub- Erkrankungen handelt. Man kann auch gar nicht genau zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa unterscheiden. Klinisch ist es schon mal sehr schwierig und auch auf der genetischen Ebene überlappen beide Darmerkrankungen zu sehr großen Teilen. Mit Hilfe molekularer Diagnosen kann man zukünftig bestimmt präzisere Aussagen über die genaue Erkrankung machen.

Inwiefern haben die Betroffenen etwas von dem Wissen ihrer Genveränderung? Korrigieren kann man den „Fehler“ im Bauplan der Zelle nicht.

Franke: Dem einzelnen Patienten nutzt es derzeit nichts, seine Genvarianten zu kennen. Indirekt und vor allem langfristig profitieren Betroffene natürlich schon. Durch die Erkenntnisse aus der Genforschung wissen wir, dass sich die Erkrankungen sehr ähnlich sind – nicht nur die entzündlichen Darmerkrankungen, sondern auch die verschiedenen Entzündungserkrankungen. Daher sollte man die Spezialisten zusammenlegen – was hier im Cluster in den Exzellenzzentren für Entzündungsmedizin auch schon erfolgreich umgesetzt wurde. In den Zentren werden zum Beispiel Therapien von der einen Erkrankung auch in anderen, molekular ähnlichen ausgetestet. Pharmafirmen greifen die Genregionen auf und schauen sich die Stoffwechselwege an und können gezielt Therapien entwickeln. Mehrere neue Wirkstoffte befinden sich derzeit in verschiedenen Teststadien. Ein Medikament, das bei Morbus Crohn angewendet wurde, wird zum Beispiel jetzt auch bei Psoriasis, der Schuppenflechte, eingesetzt.

Nebel: Die älteren Herrschaften haben natürlich nichts mehr von den Ergebnissen unserer Genforschung. Ein Hundertjähriger hat eine Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent, den nächsten Geburtstag noch zu erleben. Sie sehen ihre Teilnahme an unseren Studien oft als Spende, als Beitrag für die nächste Generation. Ohnehin ist der Effekt der Varianten in den jeweiligen Genen eher gering. Zum Beispiel die Variation im FOXO3A-Gen, die mit Langlebigkeit verknüpft ist, erhöht die Chance, 100 zu werden, nur um das 1,3-Fache. Hinzu kommt noch das Wechselspiel mit den Umweltfaktoren. Die Hundertjährigen, die wir untersucht haben, die sind so um 1895 oder 1900 geboren. Die Umweltbedingungen, denen sie ausgesetzt waren, waren zum Teil sehr hart: erster Weltkrieg, Wirtschaftskrise, zweiter Weltkrieg, Unterernährung ... Vielleicht sind das gerade die Bedingungen, die letztlich mit zu dem hohen Alter geführt haben. Es kann sein, dass die günstige Genvariante, die sie hat alt werden lassen, heute nicht zum Tragen kommt, weil wir ganz anders leben. Aber das wissen wir alles noch nicht.

Wie untersuchen Sie die Umweltfaktoren?

Nebel: Wir bitten die Probanden einen Fragebogen auszufüllen. Da fragen wir zum Beispiel auch nach Rauchverhalten und Alkoholkonsum. Das ist gerade bei unseren Hochbetagten schwierig, die erinnern sich oft nicht mehr richtig. Wie verlässlich, wie belastbar die Angaben sind, lässt sich nur schwer abschätzen. Viele Untersuchungen, zum Beispiel zur Ernährung, laufen daher vor allem im Mausmodell.

Franke: Wir verfolgen mehrere Ansätze. Den Einfluss von Umweltfaktoren bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa untersucht etwa die Zwillingsstudie von Frau Dr. Spehlmann. Die Studienteilnehmer sind eineiige Zwillinge, von denen der eine die Erkrankung hat und der andere nicht. Da die Zwillinge meist über einen längeren Zeitraum unter ähnlichen Umweltfaktoren bei gleicher Genetik aufgewachsen sind, eignen sie sich sehr gut für solche Studien. Die Interaktionen
zwischen Genetik und Umwelt sind Gegenstand einer Reihe von Studien, welche über das geplante Graduiertenkolleg „Gene, Umwelt und Entzündung“ laufen sollen. Die Experimente sollen dann hauptsächlich im Mausmodell laufen, weil sich dort die Umweltfaktoren am besten kontrollieren lassen und die Labormäuse genetisch identisch sind. Wir können die Mäuse spezifisch füttern, bestimmten Stressoren aussetzen und auch prüfen, ob vielleicht irgendwelche Auffälligkeiten bei den Nachkommen zu beobachten sind.

Andre Franke


Andre Franke
hat seit Dezember 2010 eine Peter Hans Hofschneider Stiftungsprofessur für Molekulare Medizin an der Christian- Albrechts-Universität zu Kiel inne. Zuvor war er von August 2008 an Juniorprofessor für Epitheliale Barrierefunktion im Exzellenzcluster Entzündungsforschung. Der Biologe erforscht am Institut für Klinische Molekularbiologie die genetische Ätiologie chronisch-entzündlicher Erkrankungen und leitet dafür eine größere Arbeitsgruppe.

Haben Sie denn einen Verdacht, welche Umweltfaktoren von Bedeutung sind?

Franke: Rauchen ist ein gesicherter Risikofaktor für Morbus Crohn. Wie genau das Rauchen die Erkrankung auslöst, weiß man aber nicht. Das wird derzeit von anderen Gruppen im Tiermodell untersucht. Man vergleicht zum Beispiel die Darmflora von Mäusen, die Zigarettenrauch ausgesetzt wurden mit nicht exponierten Mäusen. Die Diversität der Darmflora, d.h. möglich viele verschiedene Bakterienarten im Darm zu haben, ist bekanntermassen für die Gesundheit entscheidend. Da spielen natürlich die Hygiene und der frühe Kontakt mit Schmutz eine große Rolle. Ich bin auch überzeugt davon, dass Bakterieninfektionen, vor allem mit Mycobakterien, eine krankheitsauslösende Rolle zufällt. Hierzu gibt es aber widersprüchliche Auffassungen in der Fachwelt.

Und welche Umweltfaktoren sind fürs gesunde Altern wichtig? Sind Hungerperioden eventuell vorteilhaft?

Nebel: Wir wissen ja schon sehr viel, was wir machen sollen und was nicht: Sport, auf die Ernährung achten und so weiter, Zigaretten und übermäßigen Alkoholkonsum meiden und sich geistig betätigen. Inwieweit Hungerperioden Einfluss haben, wird zum Beispiel bei Modellorganismen untersucht. Und bei Tieren ist es tatsächlich so, dass sie länger leben, wenn man sie auf Diät setzt, sofern sie alle lebensnotwendigen Nährstoffe wie Vitamine, Mineralien und so weiter bekommen. Ungefähr ein Drittel weniger Kilokalorien wirkt lebensverlängernd und der Gesundheitszustand der Tiere ist besser, als der von normalernährten Tieren. Ob die Tiere glücklich sind, ist eine andere Frage. Kurzzeitversuche beim Menschen, die man in den Vereinigten Staaten durchgeführt hat, deuten darauf hin, dass sich durch so eine strikte Diät der Gesundheitszustand bessert, subjektiv und objektiv. Aber ob das lebensverlängernd wirkt, wissen wir nicht. Das ist auch umstritten. Manche Wissenschaftler behaupten, der Überlebensvorteil beim Menschen sei so gering, dass sich solche Diäten nicht lohnen.

Wie geht es weiter in der Forschung?

Nebel: Auf der einen Seite suchen wir nach weiteren Langlebigketsgenen. Wir hoffen, neue Varianten zu finden, die zwar selten sind oder nur in bestimmten Familien vorkommen, aber einen größeren Effekt haben. Und das andere ist, dass wir uns die Gene, die wir jetzt schon kennen, das APOE- und FOXO3A-Gen, genauer anschauen, um herauszufinden, was die ursächlichen Mutationen sind, was sie bewirken und wie sie den Stoffwechsel verändern.

Franke: Wir werden vermehrt die Epigenetik untersuchen – vor allem im Mausmodell. Die Interaktion zwischen Umwelt und Genetik bildet ja die Epigenetik ab, sprich die chemische Veränderung der DNA an einzelnen Bausteinen/Buchstaben. Da wird nicht die Buchstabenreihenfolge der DNA verändert sondern z. B. der Methylierungsstatus an einem Buchstaben. Die Methylierung beeinflusst, ob ein Gen abgelesen wird oder nicht, d.h. ob ein Protein entsteht und wie viel von dem Protein entsteht. Umweltfaktoren haben sehr wahrscheinlich einen Einfluss auf die epigenetischen Faktoren und weniger auf die eigentliche Sequenz der DNA.

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