Sie sind hier: Startseite / Newsroom / Jahresberichte / 2010 / Spurenlesen im Genom

Spurenlesen im Genom

Einblick in die Biologie der Herzerkrankung

Die genetische Analyse des Herzinfarkts und der koronaren Herzkrankheit (KHK) schreitet rasch voran. Maßgeblich beteiligt daran sind die Lübecker Clusterwissenschaftler Professorin Jeanette Erdmann und Professor Heribert Schunkert. Bislang sind 32 Genregionen nachgewiesen, die mit Herzinfarkt und KHK zusammenhängen. Ungefähr ein Drittel von ihnen hat etwas mit Entzündung zu tun. Einen Zusammenhang mit klassischen KHK-Risikofaktoren weisen nur die wenigsten der entdeckten Risikogene für den Herzinfarkt auf.

Aus epidemiologischen Studien ist bekannt, welche Faktoren das Risiko für Herzinfarkt erhöhen: Rauchen, erhöhte Blutfette, Übergewicht, Bluthochdruck und Diabetes mellitus. Wer familiär vorbelastet ist, also einen nahen Verwandten hat, der vor dem 60. Lebensjahr einen Herzinfarkt hatte, ist besonders gefährdet. Die der Erblichkeit zugrunde liegenden Gene und vor allem, was sie im Detail bewirken, ist weitgehend unbekannt. Aber es gibt Fortschritte. Die Liste von Genregionen, die das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen, wird immer länger. Einen wesentlichen Beitrag beim Nachweis der Genvarianten leistet die Lübecker Arbeitsgruppe um Professor Heribert Schunkert und Professorin Jeanette Erdmann, die hierzu bereits seit mehr als zehn Jahren forschen.

Genvarianten erhöhen Herzinfarktrisiko

„Für den Herzinfarkt wurden weltweit bislang 32 Risikogene identifiziert, die meisten davon in unseren eigenen Studien“, berichtet Erdmann, bei der die Fäden für die bislang größte genetische Studie zum Herzinfarkt im Rahmen eines internationalen Konsortiums zusammenlaufen. Für das Projekt wurden in einer Metaanalyse die genetischen Daten von 22.000 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und 65.000 gesunden Personen analysiert. Dabei konnten die Forscher 13 neue Risikogene für die koronare Herzkrankheit (KHK) und den Herzinfarkt aufspüren. Zudem
konnten 10 der 12 zuvor bekannten Genvarianten bestätigt werden. Die Auswertung der Daten ergab: Bei alleinigem Vorliegen jedes der 13 neu entdeckten Risikosequenzen steigt die Gefahr eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln um 6 bis 17 Prozent. Die bereits in früheren Studien gefundene, häufige Genvariante auf Chromosom 9 (9p21.3) erhöht das Erkrankungsrisiko sogar um bis zu 50 Prozent, wenn beide Kopien des Chromosoms betroffen sind, ergänzt die Lübecker Biologin.

Jeanette Erdmann


Jeanette Erdmann
ist Leiterin der Arbeitsgruppe „Kardiovaskuläre Genetik“ an der Medizinischen Klinik II der Universität zu Lübeck. Derzeit koordiniert sie mehrere große internationale und nationale Forschungsverbünde. Seit mehr als zehn Jahren beschäftigt sie sich mit der Aufklärung der genetischen Ursachen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Im Jahr 2010 wurde ihr der Präventionspreis der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin verliehen.

Neue Einblicke in die Krankheitsentstehung

Die erbliche Komponente bei der Arteriosklerose und daraus folgenden Erkrankungen ist erheblich. Alle bislang identifizierten Risikovarianten kommen relativ häufig in der Bevölkerung vor. Das heißt viel mehr Menschen als bislang angenommen tragen die erbliche Veranlagung zum Herzinfarkt in sich, auch solche, ohne Krankheitsfälle in der Familie. Eine überraschende Erkenntnis war die Tatsache, dass nur wenige der genetischen Varianten die Anfälligkeit für die koronare Herzkrankheit über eine Wirkung auf klassische KHK-Risikofaktoren wie hohes Cholesterin oder hohen Blutdruck vermitteln. Schunkert: „Wir vermissen den Link zwischen den traditionellen Risikofaktoren und den Genvarianten, die wir gefunden haben. Damit haben wir nicht gerechnet. Das macht es aber auf der anderen Seite natürlich auch spannend, weil die unerwartet neuen Mechanismen auch neue Ansätze zur Therapie bereithalten können.“

Verbindung zur Entzündung

Über welche Mechanismen die Risikogene den krankhaften Prozess in den Blutgefäßen und daraus folgenden Herzkranzgefäßerkrankungen begünstigen, ist bisher wenig bekannt. Die auffällige Region auf Chromosom 9, die den stärksten Effekt auf das Herzinfarktrisiko hat, lässt sich nicht einmal direkt einem protein-kodierenden Gen zuordnen, bemerkt Erdmann. „In der näheren Umgebung liegen zwei Gene, die in Entzündungsprozesse involviert sind.“ Die identifizierte Risikosequenz wirke offensichtlich regulatorisch auf diese Gene, wie eine andere Arbeitsgruppe herausgefunden hat. „Das heißt, man hat nicht eine Variante, die in einem Gen die Genfunktion verändert, sondern es funktioniert über das An- und Ausschalten von Genregulatoren.“ Auch wenn die Funktion der meisten auffälligen Genvarianten noch im Dunklen liege, eine Verbindung zu Entzündungsprozessen lasse sich schon jetzt ausmachen. „Ein Drittel der Gene, die wir identifiziert haben, können wir der Inflammation zuordnen. Ohne dass wir genau wissen, was da passiert“, erklärt Erdmann.

Genregionen

Die roten Punkte in der Abbildung sind bekannte Genregionen, die das Risiko für Herz- Kreislauf Erkrankungen erhöhen. Die blauen Sterne sind die neu entdeckten Veränderungen. Die Region auf Chromosom 9 p21 war die erste überhaupt, die in genomweiten Assoziationsstudien (GWA-Studien) zu Herzinfarkt identifiziert wurde. Veränderungen in dieser Region erhöhen das Risiko für einen Herzinfarkt um 25 Prozent.

 


Heribert Schunkert
ist Direktor der Medizinischen Klinik II am Universitätsklinikum Schleswig- Holstein, Campus Lübeck und hat die Deutsche Herzinfarkt-Familienstudie ins Leben gerufen, aus der die meisten Entdeckungen zur Vererbung des Herzinfarktes hervorgegangen sind. Er leitet das EU-Projekt Cardiogenics, den NGFN-Verbund Atherogenomics und er koordiniert den Standort Lübeck im Deutschen Zentrum für Herz- und Kreislaufforschung.

Heribert Schunkert

Der nächste, wesentlich mühsamere und langwierige Schritt ist nun, die auffälligen Genabschnitte in Tiermodellen weiter zu erforschen, um herauszufinden, was sie im Detail bewirken, welche Signalwege beeinflusst werden und was das mit Arteriosklerose zu tun hat. Diese Studien haben jetzt gerade angefangen. Ein komplett neues Konzept zur Entstehung der Erkrankungen werden sie voraussichtlich nicht liefern. „Aber die Hoffnung ist schon, dass eine dieser 32 Risikovarianten Hinweise für neue therapeutische Ansätze liefert“, erläutert die Genforscherin. Zweifel gibt es derzeit, ob die Erkenntnisse aus den Genstudien dazu beitragen, Personen mit einem hohen Herzinfarktrisiko zuverlässiger als bisher zu identifizieren. Denn auch anhand der klassischen Risikofaktoren und dem bekannten familiären Risiko lasse sich schon jetzt recht gut abschätzen, wer gefährdet sei. Erdmann: „Den Mehrwert der genetischen Erkenntnisse für die Risikovorhersage
müssen wir noch belegen. Um einen Einblick in die Biologie des Herzinfarktes zu bekommen, sind diese Studien es auf jeden Fall Wert gewesen, dass wir sie gemacht haben.“

Varianten im Genom

Über 99 Prozent des Erbguts ist bei allen Menschen identisch. Durchschnittlich alle 500 bis 1.000 Basenpaare ist jedoch ein bestimmter DNA-Baustein gegen einen anderen ausgetauscht. Diese Abweichung oder Punktmutation nennt man Single Nucleotide Polymorphisms, kurz SNPs (genannt snips). Sie können an beliebigen Positionen innerhalb oder außerhalb von Genen liegen und entsprechend sehr unterschiedliche Auswirkungen haben. Für die Forschung sind zum Beispiel solche SNPs interessant, die uns anfällig für Krankheiten machen. Diese zu kennen, hilft unter anderem dabei, die molekularen Abläufe der Krankheiten zu verstehen und damit Targets, also Zielmoleküle, für Arzneimittel zu entdecken. SNPs, die mit Krankheiten assoziiert sind, werden mittels genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) aufgedeckt. Hierbei wird mithilfe von DNA-Chips das Erbgut von erkrankten und gesunden Personen verglichen. Taucht ein SNP auffällig oft bei kranken Personen auf, hat man eine heiße Spur entdeckt. Das Krankheits-Gen ist damit zwar noch nicht identifiziert, doch weiß man nun, an welcher Stelle des Genoms es zu suchen ist. Das reduziert die Zahl der in Frage kommenden Gene erheblich. Der große Vorteil dieser Studien: Man benötigt kein Vorwissen, um zum Ziel zu kommen. Denn der DNA-Vergleich erfolgt nicht auf der Grundlage wissenschaftlicher Hypothesen sondern nur auf statistischer Basis.

Artikelaktionen