Sie sind hier: Startseite / Newsroom / Jahresberichte / 2011 / Autoimmunität

Autoimmunität

Eine Frage der Struktur?

Antikörper gegen das Hautprotein Kollagen VII verursachen die schwere, blasenbildende Hauterkrankung Epidermolysis bullosa acquisita (EBA). Warum das körpereigene Protein als fremd erkannt wird, ist unbekannt. Der Lübecker Chemiker Karsten Seeger arbeitet daran, die räumliche Struktur des Proteins aufzuklären, um darauf aufbauend strukturelle Veränderungen der Autoimmun- Reaktion zu untersuchen.

Mechanismen der Autoimmunität

Normalerweise hält Kollagen VII die Haut intakt. Das Strukturprotein verankert die dünne Oberhaut auf der darunter liegenden Lederhaut. Diese Verbindung ist bei Menschen mit der Autoimmunerkrankung Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) brüchig. Die Hautschichten lösen sich voneinander. Es bilden sich Blasen, die Haut kann sich ablösen und entzünden. Der Grund dafür sind Autoantikörper, die sich gegen Kollagen VII richten und es zerstören. Warum es zum Verlust der Toleranz gegenüber diesem körpereigenen Protein kommt und welche Mechanismen dabei eine Rolle spielen, ist bisher nicht geklärt. Professor Karsten Seeger vom Zentrum für medizinische Struktur- und Zellbiologie der Universität zu Lübeck nähert sich diesem Problem, indem er versucht, die dreidimensionale Struktur des Proteins aufzuklären. Wenn man weiß, wie die räumliche Struktur des Proteins aussieht, kann man untersuchen, wie sich die Struktur ändert, wenn Antikörper an das Protein binden. Das, so die Idee, soll helfen, die Mechanismen der Autoimmunreaktion zu verstehen. Die Krankheit EBA dient hierbei als eine Modellerkrankung für Autoimmunität allgemein. Denn sie zählt zu den wenigen Autoimmunerkrankungen, bei der sowohl Autoantigen als auch die pathogenen Autoantikörper bekannt sind.

Proteinstruktur in 3D

Da Kollagen VII sehr groß ist und sich schwer untersuchen lässt, nimmt sich Seeger eine Untereinheit des Proteins vor – die von-Willebrand-ähnliche-Domäne 2 (vWFA2). „Es wird vermutet, dass diese Untereinheit auch für die Bindung an andere Proteine in der Haut wichtig ist. Wir wollen zunächst herausfinden, wie diese Untereinheit aussieht, wie ihre räumliche Struktur ist, und anschließend klären, ob sie tatsächlich mit anderen Proteinen interagiert“, erklärt der Chemiker. Denn genau diese Bindung mit anderen Proteinen scheint bei Menschen mit der EBA gestört zu sein.

Helix oder Faltblatt

Als erstes stellt Seeger das Protein mittels gentechnisch veränderten Bakterien her. Das gereinigte und in Lösung befindliche Protein kommt dann in einem kleinen Röhrchen in ein NMR-Spektrometer. Die Abkürzung NMR steht für nuclear magnetic resonance (deutsch: Kernspinresonanzspektroskopie). Damit lassen sich Struktur und Dynamik von Molekülen aufklären. Als Ergebnis der Analyse erhält Seeger Spektren, dessen Muster dem Experten sagen, ob das Protein eher in einer geschraubten Form (Helix) vorliegt oder als Faltblatt. „Jeder Peak im Spektrum gehört zu einem bestimmten Proteinbaustein. Wenn man weiß, welcher Peak zu welcher Aminosäure gehört, kann man die Struktur des Proteins vorhersagen.“ Erste Berechnungen der Sruktur für die von- Willebrand-ähnliche-Domäne 2 sind begonnen.

Metabolische Marker

Seegers Arbeitsgruppe nutzt die NMR-Spektroskopie aber nicht nur für die Strukturanalyse von Proteinen, sondern auch für metabolische Untersuchungen. „Wir erfassen das Metabolom im Blut von Mäusen mit EBA und analysieren, welche Metaboliten im Vergleich zu gesunden Mäusen verändert sind.“ Dadurch lassen sich Rückschlüsse darauf ziehen, welche Stoffwechselwege bei der Erkrankung beeinflusst sind und welche Gene wichtig sind. Außerdem erhofft man sich davon Marker für die Diagnostik. Diese Arbeiten erfolgen in Kooperation mit der Lübecker Hautklinik (AG Professor Ralf Ludwig).


Karsten Seeger
ist seit September 2008 Juniorprofessor für Strukturbiologie von Autoimmunität an der Universität zu Lübeck im Exzellenzcluster Entzündungsforschung. Der Experte für Proteinbiochemie und NMR-Spektroskopie erforscht die molekulare Struktur von Untereinheiten des Proteins Kollagen VII.

Karsten Seeger

Artikelaktionen