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Entzündlicher Gewebeschaden

und immunologische Schutzmechanismen

Antientzündliche Wirkstoffe, die in zytokingesteuerte Immunmechanismen eingreifen, wie zum Beispiel Hemmstoffe von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), können eine latente Infektion mit Tuberkuloseerregern reaktivieren. Ob auch gp130, ein von Cluster-Mitgliedern entwickeltes antientzündliches Molekül, dieses Risiko birgt, hat Professor Christoph Hölscher am Forschungszentrum  Borstel untersucht. Seine Arbeitsgruppe hat sich darauf spezialisiert, die molekularen Immunvorgänge bei der Infektion mit Tuberkuloseerregern zu analysieren.

Nach Infektion mit dem Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis (Mtb) bricht nur bei etwa 10 Prozent der Infizierten die klassische Tuberkulose aus. Bei den anderen wehrt das Immunsystem die Erreger erfolgreich ab und kapselt sie in so genannten Granulomen ab. Eine solche latente Tuberkulose kann reaktiviert werden, so dass die Erkrankung erst Jahre oder Jahrzehnte nach der Infektion ausbricht. Dazu kommt es zum Beispiel durch eine Schwächung des Immunsystems, durch zusätzliche Infektionen etwa mit HIV oder auch durch Therapie mit Substanzen, die in Immunprozesse eingreifen. Hierzu zählen vor allem TNF-Hemmstoffe, die bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis, chronisch entzündlichen Darmkrankheitenoder Schuppenflechte eingesetzt werden, um  die chronische Entzündung zu stoppen. Gefürchtete Nebenwirkungen sind schwere bakterielle Infekte und eben die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose. Denn der Botenstoff TNF fördert zwar einerseits Entzündungsprozesse, wird aber auch für die Abwehr von Tuberkuloseerregern benötigt.

Christoph Hölscher
ist Leiter der Forschungsgruppe Infektionsimmunologie im Programmbereich Infektionen am Forschungszentrum Borstel, Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften. Seine Forschungsschwerpunkte sind die Erforschung der durch Zytokine vermittelten zellspezifischen Mechanismen, welche bei der Tuberkulose über Immunschutz und -schaden entscheiden.

Christof Hölscher

Experimentelle Tuberkulose

Welche Abwehrmechanismen nötig sind, um die Erreger in Schach zu halten, und unter welchen zellulären Bedingungen die latente Tuberkulose reaktiviert wird, sind die wesentliche Fragen, denen die Arbeitsgruppe von Christoph Hölscher am Forschungszentrum Borstel auf den Grund geht. Dazu infizieren sie Mäuse mit Mykobakterien und analysieren wie sich Immunantwort und Keimlast verändern, je nachdem wie die Mäuse behandelt wurden oder welchen speziellen Immundefekt die Mäuse hatten. Behandelt wurden die Tiere zum einen mit dem TNF-Hemmer Infliximab und dem neuen antientzündlichen Molekül sgp130.„Um Risikoabwägung zu betreiben, muss ich wissen, was die zellspezifische Wirkung ist“, erklärt Hölscher. Von Infliximab sei bekannt, dass es eine latente Tuberkulose zum Ausbruch bringen könne. Aber was passiert, wenn man den neuen Wirkstoff gibt? Hat der auch Einfluss auf die Schutzmechanismen? „Wir haben die Substanz in unterschiedlichen Dosierungen und in unterschiedlichen Krankheitsphasen gegeben, vor der Infektion und während der chronischen Entzündung.“ Das Ergebnis war, so Hölscher: „Lösliches gp130 hatte keinen Einfluss.“ Dagegen seien Mäuse, die den TNFHemmer bekamen, nicht mehr in der Lage gewesen, die Tuberkulose zu kontrollieren. Somit scheint der Einsatz des antientzündlich wirkenden spg130 eine geringes Risiko zu bergen, eine latente Tuberkulose zu reaktivieren.

Nekrotisches Granulom

Welche immunologischen Mechanismen dazu führen, dass die in dem Granulom eingeschlossenen Mykobakterien die Oberhand gewinnen, die Tuberkulose also reaktiviert wird, ist im Detail noch nicht aufgeklärt. Fakt ist, so Hölscher: „Bei der Reaktivierung werden die Granulome größer, im Zentrum kommt es zum Gewebsuntergang und in diesem Milieu fühlt sich der Erreger wohl und vermehrt sich wieder.“ Diese besondere Form der Nekrose wird zentral verkäsende Nekrose genannt. Im Inneren des nekrotischen Granuloms befinden sich freie Erreger, die bei einer solchen offenen Tuberkulose ausgehustet werden und dadurch die Krankheit verbreiten.

Bisher war es schwierig, die Pathologie dieser nekrotischen Granulome zu untersuchen. Denn es gab dafür kein Tiermodell. Hölscher ist es gelungen, eine transgene Maus zu entwickeln, die nach Infektion mit Mtb nekrotische Granulome bildet. Diese seien denen beim Menschen im Aufbau sehr ähnlich. „Innerhalb des Granuloms herrscht ein hypoxisches also sauerstofffarmes und lipidreiches Milieu. Das sind beides Eigenschaften, die einen erheblichen Einfluss auf den Stoffwechsel der Bakterien haben und sein Wachstum fördern.“ Das neue Mausmodell erlaube es, genau zu erforschen, wie das Bakterium das immunologische Gleichgewicht für sich entscheidet, wie es quasi die immunologischen Schutzmechanismen des Wirts unterwandert, welche Mechanismen bei dem Gewebeuntergang im Granulom ablaufen und wie das Bakterium darauf reagiert.

Die molekularen Immunvorgänge zu kennen und ihre Regulation aufzuklären, ist die Voraussetzung dafür, dass neue Therapien entwickelt werden können. Bereits jetzt ist klar: Um die im Granulom abgekapselten Erreger zu erreichen, müssen antibakterielle Wirkstoffe zunächst die Barriere überwinden, sie müssen im hypoxischen Milieu und im nekrotischen Gewebe wirksam sein. „Mit dem neuen Tiermodell können wir potenzielle Therapeutika testen und funktionelle Analysen machen. Das ist ein großer Fortschritt“, erklärt Hölscher.

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