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Netzwerke im Immunsystem

Allergien, Autoimmunerkrankungen, Anaphylatoxine

Die Rolle des Komplementsystems bei akuten und chronisch entzündlichen Erkrankungen steht im Zentrum der Forschung von Professor Jörg Köhl und seiner Arbeitsgruppe am Institut für Systemische Entzündungsforschung der Universität zu Lübeck. Konkret widmet sich Köhl speziellen Proteinen des Komplementsystems, den Anaphylatoxinen (AT) und ihrer korrespondierenden G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Sie sind Teil eines regulatorischen Netzwerks zwischen dem Komplementsystem und anderen Teilen des Immunsystems.

„Das Komplementsystem als solches ist für sich genommen schon relativ komplex. Mich interessiert vor allem, wie dieses System mit anderen Teilen des Immunsystems interagiert“, erklärt Professor Jörg Köhl. In verschiedenen Modellen von akuten und chronischen  Entzündungen analysiert der Lübecker Immunologe und Infektiologe insbesondere die Rolle der anaphylatoxischen Peptide C3a und C5a. Sie binden an G-Protein gekoppelte Rezeptoren unter anderem den C3a Rezeptor (C3aR) und den C5a Rezeptor (C5aR) und aktivieren vor allem Granulozyten, Monozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen und Mastzellen.

„Lange wurden die Anaphylatoxine (AT) als rein pro-inflammatorische Mediatoren des Komplementsystems betrachtet“, so Köhl. Doch das scheint nicht deren einzige Funktion zu sein. „Wir haben in den letzen Jahren gelernt, dass die AT-Rezeptoren Teil eines regulatorischen Netzwerks von hochkonservierten Immunsensoren sind.“ Hochkonserviert heißt soviel wie, dass die genetische Information im Lauf der Evolution nahezu unverändert blieb. Daraus lässt sich schließen, dass die Funktion dieser Proteine von großer Bedeutung für das Immunystem ist. In verschiedenen Untersuchungen konnte Köhl zeigen, dass das Netzwerk dieser Immunsensoren des angeborenen Immunsystems nicht nur Immunantworten des angeborenen sondern auch des erworbenen Immunsystem reguliert. Sie spielen sowohl eine wichtige Rolle bei der Auseinandersetzung mit Infektionserregern als auch bei der Entstehung und Regulation von allergischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen.

Jörg Köhl
Jörg Köhl ist Direktor des Instituts für Systemische Entzündungsforschung an der Universität zu Lübeck und Adjunct Professor an der University of Cincinnati, USA. Er ist Sprecher des Internationalen Graduiertenkollegs „Immunregulation der Entzündung bei Allergien und Infektionen“. Seine Forschungsarbeiten fokussieren auf die regulatorischen Netzwerke innerhalb des angeborenen Immunsystems und deren Auswirkungen auf Entzündungsprozesse

Jörg Köhl

Beispiel allergisches Asthma

Wie die allergene Sensibilisierung in der Frühphase des Asthmas reguliert wird, studiert Köhl anhand von verschiedenen Mausmodellen. Ein wichtiges, humanrelevantes Modell ist die Induktion von Asthma mittels Hausstaubmilbenextrakt. „Wir applizieren den Extrakt mehrfach in der Luftröhre. Daraufhin entwickeln die Tiere ohne weiteres Adjuvans innerhalb von Wochen den komplexen Phänotyp des allergischen Asthmas auf dem Boden einer akuten Entzündung der Atemwege.“ Um die molekularen Mechanismen aufzuklären, wird die allergische Reaktion bei Mäusen ausgelöst, in denen zuvor mittels genetischer Veränderungen bestimmte Rezeptoren von Komplementspaltprodukten ausgeschaltet wurden. Je nachdem, welche Rezeptoren fehlen, entwickeln die Tiere einen erhöhten oder erniedrigten asthmatischen Phänotyp. Köhl: „Wir haben beobachtet, dass Mäuse, in denen der C5aR ausgeschaltet wurde nach Asthma-Induktion einen massiv erhöhten Phänotyp aufweisen.“

Bei Abwesenheit des C3aR zeigen die Tiere hingegen einen massiv verminderten allergischen Phänotyp. Die bisherigen Daten deuten darauf hin, dass ein Schlüsselmechanismus die unterschiedliche Aktivierung von dendritischen Zellen durch C3a und C5a ist. Dies führt zu einer unterschiedlichen Aktivierung von Allergen-spezifischen T Zellen. Die Aufklärung der zellulären und molekularen Mechanismen, über die C3a und C5a diese Immunantwort regulieren, ist Gegenstand der weiteren Forschung.

Interaktion mit Immunsensoren

Eine Schlüsselrolle für die Entwicklung des allergischen Asthmas spielen zellständige Immunsensoren des angeborenen Immunsystems, wie zum Beispiel Toll-ähnliche Rezeptoren (Toll-like Receptor, kurz TLR). Deren Aufgabe ist es, konservierte Strukturen zu erkennen, die eine Gefahr für den Organismus darstellen. Interessanterweise können sie auch über Allergene stimuliert werden. Bereits in früheren Arbeiten habe seine Arbeitsgruppe nachgewiesen, so Köhl, dass das Komplementsystem in enger Wechselwirkung mit TLRs stehe. „Wir haben gezeigt, dass sich die TLR-induzierten Aktivierungsmuster von Immunzellen massiv verändern, wenn die Komplementrezeptoren für C3a oder C5a fehlen.“ Das könne auch eine Erklärung dafür sein, warum in den C3aRund C5aR-KO-Mäusen Asthma unterschiedlich stark ausgeprägt sei.

Für weitere Untersuchungen nutzt Köhls Arbeitsgruppe ein speziell entwickeltes Mausmodell. „Mit einem fluoreszierenden Farbstoff können wir in der Maus den C5a-Rezeptor verfolgen. Immer wenn der Rezeptor exprimiert wird, leuchtet die Zelle grün“, so Köhl. Das Besondere dabei ist: „Man kann durch eine spezielle Technik den Rezeptor in einzelnen Zelltypen gezielt ausschalten. Dass heißt, wir können jetzt exakt verfolgen, zu welchem Zeitpunkt und unter welchen Bedingungen, welche Zelle den Rezeptor exprimiert.“ Auch der C3a-Rezeptor soll mittels Fluoreszenzfarbstoff sichtbar gemacht werden. Ein entsprechendes Mausmodell wird derzeit entwickelt.

„Wenn man versteht und einschätzen kann, welche Bedeutung Komplement in diesem Prozess hat, könnte es auch Sinn machen, gezielt diese Stellen zu blockieren.“ Als potenzielles Target für die Therapie könnte sich Köhl zum Beispiel den C3a-Rezeptor vorstellen.

 

Beispiel Autoimmunität

In Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen aus der Dermatologie der Universität zu Lübeck (Prof. Ralf Ludwig, Prof. Saleh Ibrahim, Prof. Enno Schmidt) untersucht Köhl die Rolle des Komplementsystems bei blasenbildenden Autoimmundermatosen. Bei diesen Erkrankungen werden Immunglobulin G (IgG) Autoantikörper gegen Antigene in der Haut gebildet, die Komplement aktivieren und mit IgG Fc-Rezeptor(FcgR) interagieren. Diese Rezeptoren befinden sich auf der Oberfläche von Immunzellen wie neutrophile Granulozyten, Monozyten und Makrophagen. Wenn IgG-Antikörper an FcgR binden, aktivieren sie diese Immunzellen und lösen damit die Entzündung aus.

Aber nicht alle IgG-Antikörper wirken pro-entzündlich, wie die Untersuchungen von Köhl ergaben: „Es gibt bestimmte Subtypen von IgG, die IgG1-Antikörper, die auch anti-entzündlich wirken können. Dies geschieht immer dann, wenn Antikörper in einem bestimmten Teil den Zucker Galaktose tragen. Dieser Befund war für uns sehr überraschend“, sagt Köhl. Die weiteren Analysen zeigten, dass IgG1-Antikörper bei sehr hoher Galaktosylierung an einen bestimmten Subtyp von FcgR binden, den FcgRIIB. „Es ist bekannt, dass dieser Rezeptor primär inhibitorisch auf aktivierende FcgR wirkt“, so Köhl. „Die neue und überraschende Erkenntnis für uns war, dass hochgalatosylierte IgG1 Antikörper den FcgRIIB mit einem anderen Rezeptor, Dektin-1, vernetzen. Diese Vernetzung vermittelt ein Signal, das die Aktivierung des pro-entzündliche C5a-Rezeptors komplett blockiert.“ Dieser bisher unbekannte anti-entzündliche Mechanismus wurde in Nature Medicine veröffentlicht (Karsten CM, ... and Köhl J.: Anti-inflammatory activity of IgG1 mediated by Fc galactosylation and association of FcgRIIB and Dectin-1. Nat Med. 2012; 18(9):1401-6).

Besonderer Effekt verzuckerter Antikörper

Die Galaktosylierung von IgG-Antikörpern sei sozusagen eine Rückkopplung vom erworbenen Immunsystem zum angeborenen Immunsystem, um Entzündungsreaktionen zu blockieren. „Die bisher unebantwortete Frage ist, wie die Galaktosylierung reguliert wird. Wodurch wird das zuständige Enzym, die Galaktosyltranferase aktiviert?“ Dieser Frage gehen die Forscher um Köhl aktuell nach. Es sei schon lange bekannt, dass bei entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) oder dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) mehr oder weniger stark verzuckerte IgG-Antikörper nachgewiesen werden – je nach Krankheitsaktivität. „Wenn man die Antikörper im akuten Krankheitschub isoliert, sieht man, dass die Frequenz dieser hoch galaktosylierten Antikörper massiv vermindert ist.“ Diesen Prozess der Verzuckerung besser zu verstehen und herauszufinden, durch welche Einflüsse die Galaktosylase reguliert wird könnte letztendlich auch therapeutisch genutzt werden. „Wenn es gelänge den Prozess der Verzuckerung zu beeinflussen und Substanzen zu finden, die gezielt die Galaktosylierung regulieren, dann könnte dies einen neuen innovativen Ansatz zur Therapie von Autoimmunerkrankungen darstellen“, so Köhl.

In weiteren Projekten untersucht Köhls Arbeitsgruppe die Rolle des Komplementsystems bei parasitären Infektionen mit Toxoplasma gondii oder Trypansoma cruzi sowie Infektionen mit dem HI Virus. „Bei diesen Projekten, die in Kooperation mit dem Cincinnati Childrens Hospital, USA, bzw. der Federal University of Rio de Janeiro, Brasilien durchgeführt werden, schauen wir uns die Rolle von Anaphylatoxinrezeptoren als neue Immunsensoren für Pathogene an.“

 Mausmodellsystemevon Entzündungen

Der Lübecker Immunologe und Infektionsmediziner Professor Jörg Köhl leitet zusammen mit Professor Paul Saftig vom Biochemischen Institut der Universität Kiel das Clusterlabor XII. Das Labor dient dazu, die Verwendung von genetisch modifizierten Tieren und Provokationsmodellen im Cluster zu standardisieren und weiter zu verbessern. Dieses Konzept umfasst zunächst die zentrale Unterbringung und Aufzucht in einer spezifischen pathogen- freien (SPF) Umgebung als Voraussetzung für die Abschätzung komplexer Wirt-Mikrobiota-Interaktionen. Des Weiteren zielt das Cluster-Labor darauf ab, eine Mausdatenbank aufzubauen, die alle genetischen und immunologischen Informationen jeder einzelnen Mauslinie für den gesamten Cluster verfügbar macht. Um diese Informationen zu erhalten, wird eine zentralisierte Infrastruktur für die Genotypisierung und Immunphänotypisierung geschaffen. „Wir führen die immunologische Typisierung von Mausstämmen durch, die im Cluster generiert wurden und stellen die dafür notwendige Infrastruktur zur Verfügung“, erklärt Köhl. Diese umfasst ein dreistufiges Programm einschließlich der Bestimmung der grundlegenden Zusammensetzung von Immunzellen, der Bewertung der Immunzellfunktion und der Einschätzung komplexer Immunfunktionen in experimentellen Modellen von Barriereerkrankungen.

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