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Preise und Publikationen

Fortschrittlich auf allen Ebenen

Die herausragende Arbeit von Mitgliedern im Exzellenzcluster ist durch hochrangige Publikationen belegt, die zum grundlegenden Verständnis chronisch-entzündlicher Erkrankungen beitragen. Für ihren Erfolg wurden einige Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auch mit Preisen geehrt.

Ehrenmedaille für Lübecker Wissenschaftler

Für seine Ver dienste um die Immunologie in Deutschland wurde Professor Werner Solbach, Direktor am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene an der Universität zu Lübeck und Sprecher des Zentrums für Infektions- und Entzündungsforschung, mit der Ehrenmedaille der Deutschen Gesellschaft für Immunologie (DGfI) ausgezeichnet. Als zukünftige thematische Herausforderung sieht Solbach die systemische Interaktion des Immunsystems in seiner Gesamtheit mit dem Mikrobiom, aber auch mit scheinbar systemfremden Entitäten, die im zentralen Nervensystem lokalisiert sind.

Genetische Grundlagenforschung

Professor Andre Franke, Direktor am Institut für Klinische Molekularbiologie, CAU, wurde von der Deutschen Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung e.V. ausgezeichnet. Für sein Forschungsprojekt zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) erhielt er den von der Falk Foundation gestifteteten Ludwig-Demling-Forschungspreis 2012. Mit dem Preisgeld in Höhe von 25.000 Euro wird sein Vorhaben „Exomsequenzierung von Familien mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen“ gefördert. Franke erforscht mit dem Projekt die genetische Grundlage von Morbus Crohn, einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung.

Die Identifizierung der genetischen Faktoren und das Verständnis der dazugehörigen molekularen Mechanismen, die an der Entstehung von Morbus Crohn beteiligt sind, spielen eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben bisher erst einen Bruchteil der Vererbung erklären können. Ihr Fokus liegt auf der Entdeckung häufiger Varianten mit geringer prozentualer Wahrscheinlichkeit liegt. Seltene Varianten, die aber mit hoher Wahrscheinlichkeit zur Erkrankung führt, lassen sich am besten durch eine systematische Resequenzierung aufspüren. CED kann auch in monogener Form vorkommen, das heißt die Krankheit ist dann  durch ein einziges Gen bedingt. Einige der betroffenen Patienten konnten mittels Stammzelltransplantation dauerhaft geheilt werden. Obwohl diese weniger komplexen CED-Formen selten sind, erlauben sie einen Einblick in die Biologie der Erkrankung.

 des Exzellenzclusters um Professor Stephan Weidinger, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am UKSH, Campus Kiel, drei Genvarianten identifizieren, die das Risiko für die chronische Hautkrankheit erhöhen. Zwei dieser Genvarianten spielen eine Rolle für die Aufrechterhaltung der natürlichen Hautbarriere, während die dritte Genvariante Auswirkungen auf die Immunregulation hat. Diese wurde in der Vergangenheit bereits mit Asthma- und Allergieentstehung in Verbindung gebracht. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass bei der  Entstehung von Neurodermitis mehr Gene mit verschiedenen Funktionen beteiligt sind, als bisher angenommen. Sie helfen uns, die Ursachen der Krankheit besser zu verstehen und sie können zur Entwicklung neuer Tests zur Risikoabschätzung und neuen Behandlungsmethoden beitragen“, sagt Weidinger.

Bisher seien zwei gut untersuchte Risikogene bekannt gewesen, die sie in der Studie auch erneut bestätigen konnten. Hinzu kämen drei neu identifizierte Risikogene. Innerhalb von zwei Jahren wurde im europäischen „EAGLE“-Konsortium (Early Genetics and Lifecourse Epidemiology) das gesamte Erbgut von mehr als 10.000 Patientinnen und Patienten mit dem von 40.000 Gesunden verglichen. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in der Fachzeitschrift Nature Genetics (Nature Genetics 2012;44:187-192) veröffentlicht.

Nanokristalle in lebenden Zellen gezüchtet

In Zusammenarbeit mit anderen Forschungsgruppen und dem Deutschen Elektronen-Synchrotron (DESY) entwickelten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Dr. Lars Redecke, Leiter der Nachwuchsgruppe „Strukturelle Infektionsbiologie unter Anwendung neuartiger Strahlungsquellen (SIAS)“ der Universitäten Hamburg und Lübeck eine neue Methode, die zur Erforschung der dreidimensionalen Proteinstruktur in Krankheitserregern  beiträgt. Zum ersten Mal gelang es, Nanokristalle von Proteinen in ihrer natürlichen Form in lebenden Zellen zu züchten. Diese bestrahlten sie mit einem Freien-Elektronen-Laser und erhielten so Daten zur räumlichen Struktur der Proteine mit hoher Auflösung. Sie erschufen Nanokristalle des Enzyms Cathepsin B aus dem Parasiten Trypanosoma brucei, dem Erreger der Schlafkrankheit, in lebenden Insektenzellen. Die dreidimensionale Struktur der Proteine gibt Aufschluss darüber, welche Funktion sie bei der Steuerung einer Zelle inOrganismen übernehmen. Dieses Wissen trägt dazu  bei, bakterielle Zellen oder Parasiten zu bekämpfen oder neue Wirkstoffe gegen Krankheitserreger zu entwickeln.

„Unser Ergebnis zeigt, dass die Superlaser völlig neue Möglichkeiten in der Strukturaufklärung biologischer Makromoleküle bieten können. Vielleicht sind die Zeiten bald vorbei, in denen wir oft Monate oder Jahre brauchen, um von bestimmten Proteinen Kristalle zu züchten, die groß genug für Synchrotronstrahlungsquellen sind“, sagt Redecke. Bisher war für die Aufklärung der dreidimensionalen Struktur von Proteinen durch Röntgenstrukturanalyse ein aufwendiges Verfahren nötig. Mit einem „Freien-Elektronen-Laser“ in Stanford, Kalifornien, konnten die Forschergruppen hochintensive Röntgenpulse nutzen und viel kleinere Kristalle als bisher untersuchen. Das Verfahren veröffentlichten sie in der Fachzeitschrift Nature Methods (Nature Methods 2012;9(3):259-262).

Neuer DNA-Reparaturmechanismus

In Zusammenarbeit mit Forschungsgruppen aus Edinburgh und Cambridge konnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Professor Björn Rabe, Biochemisches Institut der CAU die Rolle eines Reparatur-Enzyms aufklären, das bei der Vervielfältigung der DNA eine entscheidende Rolle spielt. Das Reparatur-Enzym RNase H2 entfernt bei der Reproduktion der DNA fehlerhaft eingebaute RNABausteine. „Wir haben einen ganz neuartigen  DNAReparaturmechanismus entdeckt“, sagt Rabe. Die Forscherinnen und Forscher konnten ihre Ergebnisse mithilfe einer Knockout-Maus bestätigen, bei der sie das Enzym ausgeschaltet hatten.

Ausgang der Studien waren Untersuchungen an der erblichen Autoimmunerkrankung Aicardi- Goutières-Syndrom, einer Entwicklungsstörung des Gehirns. Bei Erkrankten ist das Gen für die RNase H2 mutiert. „In künftigen Studien wollen wir uns auf die Rolle der RNase H2 bei der Entwicklung des Aicardi-Goutières-Syndroms konzentrieren“, ergänzt Rabe. Die Mutationen bei Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung seien hypomorph, was dazu führt, dass das Enzym nicht ganz ausgeschaltet, sondern in geringem Maße noch aktiv ist. In den Zellen des Gehirns sammeln sich infolgedessen diejenigen Moleküle an, die von der RNase H2 nicht vollständig abgebaut werden können. Es kommt so zu einer unangemessenen Immunreaktion und letzten Endes zu einer chronischen Entzündung des Gehirns. Veröffentlicht wurde die Studie in Cell (Cell 2012;149:1008-1022).

Extrazelluläres Cathepsin K schützt die Darmflora

Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Exzellenzclusters konnten zeigen, dass extrazelluläres Cathepsin K antimikrobielle Effekte im Darm vermittelt und möglicherweise als Therapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen genutzt werden kann. In Zusammenarbeit mit verschiedenen Instituten an der CAU haben Professor Philip Rosenstiel, Institut für Klinische Molekularbiologie, und Professor Paul Saftig, Biochemisches Institut, die Rolle der Protease Cathepsin K bei der Immunantwort, die sich bei chronischen Entzündungen des Darm abspielt, anhand von Knockout-Mäusen untersucht. „Wir konnten zeigen, dass Cathepsin K von den Becherzellen ins Darmlumen ausgeschleust wird und über die Veränderung der darmeigenen bakteriellen Flora der Entstehung chronischer Entzündungen vorbeugt“, erklärt Rosenstiel. Am Mausmodell habe sich gezeigt, dass die Gabe von rekombinantem Cathepsin K die Ausprägung von experimentell induzierten Darmentzündungen verbessern kann. „Diese Studie ist ein weiterer Schritt, um die Entwicklung von neuen Therapien für Patienten mit chronischentzündlichen Darmerkrankungen voranzubringen“, sagt Rosenstiel. Die Ergebnisse wurden in Gut (Gut 2013;62:520-530; Online-Publikation März 2012) veröffentlicht.

Mangelernährung und Entzündung

Schon lange ist bekannt, dass Mangelernährung Durchfall, Entzündungen des Darmes und Störungen des Immunsystems verursacht und so den Körper schwächt. Wie das zusammenhängt war weitestgehend unklar. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Professor Philip Rosenstiel, Institut für Klinische Molekularbiologie, und Professor Stefan Schreiber, Klinik für Innere Medizin, entschlüsselten die molekularen Mechanismen der gesteigerten Anfälligkeit für Darmentzündungen bei Mangelernährung. In Kooperation mit einer Arbeitsgruppe in Wien haben sie das Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) Gen untersucht und eine vollkommen neue Funktion entdeckt. ACE2 kontrolliert, wie der Darm aus der Nahrung Aminosäuren, insbesondere die essentielle Aminosäure Tryptophan, aufnimmt.

Bekommt der Körper über die Nahrung zu wenig Tryptophan, wird das Immunsystem im Darm gestört. Dies wiederum bewirkt, dass sich die Zusammensetzung der im Darm angesiedelten Bakterien verändert und der Körper damit anfälliger für Durchfälle und Entzündungen wird. „Die Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, wie ein bestimmter Baustein der Nahrung, den wir täglich zu uns nehmen, direkte Wirkung auf die Zusammensetzung der Darmflora nimmt und so die Gesundheit beeinflusst“, sagt Rosenstiel. Die Studie zeige, dass eine tryptophanreiche Ernährung bei Mäusen Entzündungssymptome lindern kann. Die Zusammensetzung der Darmbakterien normalisiert sich, die Entzündungen klingen ab und die Tiere werden weniger empfindlich gegenüber einer neuen Erkrankung. „Wir müssen jetzt auch an Patienten zeigen, dass wir durch spezifische Nahrungsbestandteile wie Tryptophan in der Lage sind, bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu helfen“, erläutert Schreiber.

Diese überraschenden Erkenntnisse (Nature 2012;487:477-481) zeigen erstmals einen molekularen Einfluss der Ernährung auf das Gleichgewicht zwischen Immunsystem und Darmflora. Auf dieser Grundlage könnten nicht nur Krankheiten durch Mangelernährung verhindert, sondern auch neue Wege der Therapie bei chronischen Entzündungen des Darmes wie Morbus Crohn oder der Colitis ulcerosa beschritten werden.

Herzinfarktrisiko genetisch stark verwurzelt

Ein globales Forschungskonsortium hat in der bislang größten Studie die erblichen Ursachen des Herzinfarktes genauer definiert. Das Team, welches unter anderen die Clusterwissenschaftlerin Professorin Jeanette Erdmann, Direktorin am Institut für Integrative und Experimentelle Genomik der Universität zu Lübeck, leitet, hat 104 Genorte entdeckt, die mit großer Sicherheit zum Herzinfarktrisiko beitragen.

Insgesamt können nun 46 Chromosomenabschnitte mit genomweiter Signifikanz, also der höchsten Stufe der statistischen Gewissheit, als ursächlich für die bedrohliche Erkrankung angesehen werden. Das beweist, dass das Herzinfarktrisiko viel stärker genetisch verwurzelt ist als bislang angenommen wurde. Die Identifizierung dieser Vielzahl von Risikogenen erlaubte nun erstmalig weitergehende Analysen. Wenn man diese Gene nach ihrer Funktion gruppiert, so können Fettstoffwechselstörungen und Entzündungsreaktionen als bedeutendste Ursachen für die Entstehung der koronaren Herzerkrankung (KHK) und des Herzinfarktes angesehen werden, erklärt Erdmann. Die Mehrzahl der entdeckten Genvarianten setzt bislang jedoch noch unbekannte Mechanismen in Gang. Die Arbeit würde somit völlig neue Möglichkeiten eröffnen, um den Ursachen der Gefäßverkalkung auf den Grund zu gehen. Die Ergebnisse wurden in Nature Genetics (Nature Genetics Jan 2013;45(1):25- 33; Online-Publikation Dez 2012) publiziert.

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