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Allergisches Asthma

Komplement im Wechselspiel myeloider Zellen

Die pathologischen Veränderungen der Lunge, die einen asthmatischen Phänotyp charakterisieren, sind gut bekannt. Sie umfassen die bronchiale Hyperreagibilität, die Atemwegsobstruktion sowie die strukturelle Umbildung der Atemwege (airway remodelling). Ein Rätsel ist nach wie vor, wie es durch Fehlregulationen auf zellulärer und molekularer Ebene zur Entwicklung eines allergischen Asthma-phänotyps kommt. Mit diesen Fragen befasst sich eine Arbeitsgruppe am Institut für Systemische Entzündungsforschung der Universität zu Lübeck. Im Fokus stehen dabei vor allem das Komplementsystem, die dendritischen Zellen, die myeloiden Suppressorzellen sowie die Interaktion dieser Zellen in der Lunge.

Wer an allergischem Asthma leidet, reagiert auf ansonsten harmlose Moleküle in der Atemluft (z.B. Pollen, Tierhaare, Hausstaubmilbenkot) mit einer Immunantwort. Die Folge ist eine dauerhafte Entzündung der Bronchialschleimhaut und eine Überempfindlichkeit der Atemwege auf der Grundlage einer fehlgesteuerten erworbenen Immunantwort. Was die fehlende Toleranz des Immunsystems gegenüber dem eigentlich harmlosen Allergen verursacht, ist nicht geklärt. „Unser Ziel ist es, die zellulären und molekularen Mechanismen besser zu verstehen, die zum Shift von Toleranz in Richtung maladaptiver Th2 Immunantwort nach Aufnahme von Aeroallergenen führen”, erklärt Dr. Inken Schmudde, Institut für Systemische Entzündungsforschung, Lübeck. Im Mittelpunkt ihrer Forschung stehen die dendritischen Zellen und weitere myeloide Zellen der Lunge und die Aktivierung des Komplementsystems.

Dendritische Zellen übernehmen bei der Sensibilisierung des Immunsystems eine Schlüsselfunktion, da sie nach einer Reizung mit Allergenen wie etwa Hausstaubmilbenkot über die Freisetzung von verschiedenen Entzündungssignalen die spezifische asthmatische Entzündungsreaktion auslösen und aufrecht erhalten. “Bekannt ist darüberhinaus, dass die Aktivierung des Komplementsystems und insbesondere die Anaphylatoxine C3a und C5a den asthmatischen Phänotyp regulieren”, erklärt die Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe von Professor Jörg Köhl. In ihrer Doktorarbeit hat sich die Wissenschaftlerin hauptsächlich damit beschäftigt, wie die Anaphylatoxinrezeptoren auf dendritischen Zellen den asthmatischen Phänotyp beeinflussen.

Um diese Regulation zu untersuchen hat sie dendritische Zellen aus Knochenmarksvorläuferzellen in vitro differenziert. Die so generierten dendritischen Zellen hat sie in Mäuse transferiert und anschließend stimulierte sie die Tiere mit Allergenen. Geprüft wurde, ob die Mäuse Asthma entwickelten und wie sich die Asthmainduktion unterscheidet, wenn die dendritischen Zellen einen der Anaphylatoxinrezeptoren nicht exprimieren können.

 

Inken Schmudde
ist seit Juni 2013 Postdoktorandin am Institut für Systemische Entzündungsforschung (Leitung: Professor Jörg Köhl) der Universität zu Lübeck und hat dort zuvor promoviert. Die Arbeiten sind dem Workshop “From Immune Dysregulation to Disease” zugeordnet.

Schmudde

Die Auswertunger ihrer Daten zeigte, dass dendritische Zellen, die den C5a-Rezeptor nicht exprimieren, keine allergische Immunantwort hervorrufen. Es stellte sich außerdem heraus, dass in der Knochenmarkkultur nicht nur dendritische Zellen vorlagen sondern auch myeloide Suppressorzellen, die die Entwicklung des allergischen Phänotyps inhibieren können. Schmudde: “Wenn ich Suppressorzellen aufgereinigt und zu meinen dendritischen Zellen dazugegeben habe, konnte ich dadurch die Asthmainduktion bei den Mäusen verhindern. Durch Zugabe von Wildtyp-Suppressorzellen entwickelten die Tiere kein Asthma, Suppressorzellen von C5a-Rezeptor-Knock-outs verminderten den asthmatischen Phänotyp, unterdrückten ihn aber nicht komplett.”Das heißt, für die supprimierende Wirkung der Suppressorzellen ist die Aktivierung des C5a-Rezeptors auf den Suppressorzellen notwendig.

Wie die in der Fachzeitschrift Mucosal Immunology publizierte Studie (2013 6:807) außerdem gezeigt habe, seien Knochenmarkkulturen kein geeignetes Mittel, um die in vivo-Situation nachzustellen. “Bisher dachte man, die dendritischen Zellen in der Kultur entsprechen denen, die man zum Beispiel in entzündetem Gewebe vorfindet. Das muss man in Frage stellen. Es gibt in vivo eine viel größere Varianz, als man in einer Kultur nachstellen kann”, betont Schmudde. Die jetzigen Forschungen erfolgen daher wieder vorrangig im Mausmodell des allergischen Asthmas. Die Mäuse entwickeln nach wiederholter intra-trachealer Gabe von Hausstaubmilbenextrakt den komplexen Phänotyp des allergischen Asthmas. Dabei interessiert sich die Wissenschaftlerin zum Beispiel für Unterschiede in der zellulären Zusammensetzung der Lunge zwischen Wildtypmäusen und Knockoutmäusen, die den C3a- oder C5a-Rezeptornicht exprimieren. “Wir schauen uns genau die zelluläre Zusammensetzung in der Lunge an und wollen zum Beispiel wissen, welche Dendriten-Subpopulationen man in der Lunge findet, welche Funktion Makrophagen haben, welche Zellen wie miteinander interagieren und welche Rolle in diesem Zusammenhang das Komplementsystem spielt.”

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