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Entzündung und Stoffwechsel

Molekulare Erklärung für schädliches Übergewicht

Eine Entzündung wird nicht nur durch Pathogene oder Autoimmunprozesse ausgelöst, sondern kann auch Folge von Über- oder Fehlernährung sein. Dieses Phänomen drückt der Begriff „Metaflammation“ aus. Begleit- und Folgeerkrankungen sind Insulinresistenz und Diabetes sowie Atherosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die molekularen Mechanismen der metabolischen Inflammation erforscht die Arbeitsgruppe Klinische Ernährungs- und Stoffwechselmedizin an der Klinik für Innere Medizin I am Campus Kiel.

„Ist das dieselbe Art von Entzündung, liegen ihr dieselben Mechanismen zugrunde, die von Entzündungen mit bakterieller oder viraler Ursache bekannt sind? Das ist die Grundfrage, die sich mir stellt“, sagt Dr. Dominik Schulte aus der Arbeitsgruppe Klinische Ernährungs- und Stoffwechselmedizin (Leitung: Professor Matthias Laudes) an der Klinik für Innere Medizin I des Kieler Universitätsklinikums. Tatsache ist, so Schulte, dass es bei starkem Übergewicht (Adipositas) zu einer Einwanderung von Entzündungszellen in das Fettgewebe kommt. Dies kann in Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes münden. Die Hypothese ist, das ein Zuviel an Nahrung zu oxidativem Stress führt. Wenn die Zelle damit nicht klar kommt, sendet sie Hilfesignale aus, die das Immunsystem aktiveren. „Das Erschreckende ist: Einmal angestoßen, läuft die Entzündungsreaktion immer weiter fort. Das sehen wir auch in der Klinik. Wenn ein Patient heute einen Diabetes hat, schreitet die Krankheit fort und er wird irgendwann Insulin spritzen müssen.” Zwar lasse sich durch eine Gewichtsreduktion für eine gewisse Zeit eine Remission erreichen, aber die Entzündungsreaktion werde nicht gestoppt.

Metabolische Entzündung verläuft endlos

Das ist bei Entzündungen mit bakterieller oder viraler Ursache anders. Wenn der Krankheitserreger bekämpft ist, wird das zuvor aktivierte Immunsystem wieder in Normalzustand gesetzt. Die durch metabolische Prozesse angestoßene Entzündung läuft jedoch immer weiter. Was genau löst sie aus? Welche Prozesse werden aktiviert? Und warum kommt das Ganze nicht irgendwann zum Stillstand? Mit seiner Forschung möchte Schulte dazu beitragen, diese Fragen zu beantworten.

Ausgangspunkt der Arbeiten ist die Situation beim Patienten. “Wir untersuchen Fettgewebsproben von unterschiedlichen Patientengruppen histologisch und molekularbiologisch. Wir isolieren einzelne Zellen, Makrophagen, Adipozyten und Präadipozyten sowie Stammzellen, und untersuchen diese im Detail.” Dadurch lasse sich zum Beispiel die Entwicklung der Fettzellen analysieren oder Unterschiede zwischen Unterhautfettgewebe und viszeralem Fett aufdecken.

Einfluss der Makrophagen auf Fresszellen

Als mögliches Bindeglied zwischen Stoffwechsel und Entzündung wurde dabei der Botenstoff wnt5a identifiziert. Dieses Molekül wird bei adipösen Diabetikern vermehrt von Makrophagen freigesetzt, die sich um die Fettzellen herum bewegen. Gleichzeitig wird der Gegenspieler von wnt5a, der körpereigene Hemmstoff sFRP5, vermindert ausgeschüttet. Die Fettzelle steht also vermehrt unter dem Einfluss von wnt5a. Dieser Botenstoff hemmt einerseits die Stammzellproliferation und andererseits den Insulinsignalweg, so Schulte. Die Folge: Durch den Einfluss von wnt5a können Fettzellen nicht mehr so gut Fett speichern. Es werden keine neuen Fettzellen gebildet, so dass die vorhandenen Fettzellen immer größer werden. “Wir nehmen an, dass sie irgendwann platzen und oxidiertes Material freisetzen. Dadurch könnte eine Entzündungsreaktion in Gang gesetzt werden”, so Schulte. Der oxidative Stress, so die Annahme, führt zu einer Aktivierung von Makrophagen, die aber nach getaner Arbeit nicht eliminert werden, sondern erneut oxidativen Stress auslösen und so in einen Teufelskreis münden.

Schulte


Dominik M. Schulte
hat an der Universität Freiburg im Breisgau Medizin studiert und promoviert. Seit 2011 ist er Postdoktorand in der Arbeitsgruppe von Professor Matthias Laudes an der Klinik für
Innere Medizin I der Universität Kiel.

Arteriosklerose folgt Entzündung

Entzündungsreaktionen sind auch bei der Atherosklerose, also der krankhaften Veränderung von Blutgefäßen, pathogenetisch bedeutsam. Auch hier nimmt man an, dass die Makrophagen im Zentrum des Geschehens stehen. Als Auslöser der Entzündung gilt oxidiertes LDL-Cholesterin, dass von den Makrophagen in den Arterienwänden aufgenommen wird. Der Komplex aus Makrophagen mit inkorporierten oxidierten LDL-Partikeln wandelt sich zu Schaumzellen um, die in der Folge neue Makrophagen anlocken und damit den Entzündungsprozess am Laufen halten. Genauer untersucht hat Schulte diese Mechanismen als Postdoktorand in der Arbeitsgruppe des Gefäßmediziners Professor Erik Stroes an der Universität Amsterdam, Niederlande.

HEISSE UND KALTE ENTZÜNDUNG

Die Entzündungsprozesse im Zusammenhang mit Adipositas und Diabetes bezeichnet man auch als “kalte” Entzündung, da diese ohne die typischen Entzündungszeichen wie Rötung, Schwellung und Fieber abläuft. Die Sepsis ist ein Beispiel für eine klassische “heiße” Entzündung. Kalte und heiße Entzündung präsentieren sich sehr unterschiedlich, haben aber auch Gemeinsamkeiten, wie Dominik Schulte herausgefunden hat. So geht auch die Sepsis mit Stoffwechselstörungen einher, es kommt zu einer Insulinresistenz und wahrscheinlich ist auch hier die Regulation durch wnt5a und seinen Gegenspieler sFRP5 gestört, vermutet der Cluster-Wissenschaftler.

In der weitereren Forschung wird es darum gehen, die Regulation der metabolischen Entzündung noch besser zu verstehen. So ist zum Beispiel die Rolle von wnt5a im Detail zu klären und ob ein wnt5a-Antikörper die metabolische Inflammation hemmen kann. “Wenn wir nachweisen können, dass wnt5a tatsächlich eine Rolle bei der metabolischen Entzündung spielt, könnte man einen wnt5a-Antikörper geben.” Eine andere Möglichkeit wäre, rekombinant hergestelltes sFRP5 als Therapeutikum einzusetzen. Die Erforschung der inflammatorischen Ursache von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen infolge von Atherosklerose eröffnet somit völlig neue Möglichkeiten für deren Therapie.

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