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Fangnetze für Pathogene

modulieren auch das Immunsystem

Neutrophile Granulozyten verfügen über verschiedene Mechanismen, um Bakterien, Viren, Pilze oder Parasiten zu bekämpfen. Ein Abwehrmechanismus ist die Bildung so genannter neutrophil extracellular traps (NETs). Diese komplexen “Fangnetze” aus extrazellulären DNA-Fasern werden von aktivierten Neutrophilen im Zuge eines spezifischen Zelltodprogrammes, der so genannten NETose, ausgeworfen. Die Mikroben verfangen sich darin wie Insekten in einem Spinnennetz und werden durch toxische Komponenten abgetötet. Die Falle hat aber nicht nur eine antimikrobielle Wirkung.


Martina Behnen-Härer
ist seit Januar 2008 Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe von Professor Tamás Laskay am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität zu Lübeck. Im Mittelpunkt ihrer Forschung steht eine besondere Funktion von neutrophilen Granulozyten, die Bildung von “neutrophil extracellular traps“ (NETs).

Behnen-Härer

 „NETs fangen nicht nur Mikroorganismen ein, sondern modulieren auch das Immunsystem und spielen eine Rolle bei der Entwicklung und Pathogenese von Autoimmunerkrankungen“, erklärt Dr. Martina Behnen-Härer vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität zu Lübeck. Eine Beteiligung von NETs am Krankheitsgeschehen wurde zum Beispiel beim systemischen Lupus erythematodes nachgewiesen, aber auch bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis. Die Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe von Professor Tamás Laskay erforscht die molukularen Mechanismen der NETose und möchte vor allem mehr über diese pathogene Seite der NETs herausfinden. “Wenn zu viel NETs produziert werden oder deren Abbau gestört ist, kann das Gewebe geschädigt werden. Denn die faserige Matrix enthält Histone und toxische Proteine”, so die Wissenschaftlerin.

In einer 2014 (Behnen M et al. J Immunol. 2014 Aug 15;193(4):1954-65) publizierten Studie hat Dr. Behnen-Härer herausgefunden, dass immobilisierte Immunkomplexe die Abgabe von NETs aus humanen neutrophilen Granulozyten induzieren und die zugrunde liegen Mechanismen der NET-Bildung aufgedeckt “Wir haben in unserer Studie herausgefunden, dass reaktive Sauerstoffspezies eine Rolle spielen und konnten beteiligte Rezeptoren und intrazelluläre Signalmoleküle der NETose identifizieren.” (siehe Abbildung S. 32) Für die Studie verwendete die Immunologin auf Oberflächen gebundene Immunkomplexe (humanes Serumalbumin plus Antikörper). Immobilisierte Immunkomplexe deshalb, weil sie für das Entstehen und die Schwere entzündlicher Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis oder der Autoimmundermatose Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) eine Rolle spielen und das Krankheitsgeschehen sehr eng nachahmen.

Für die Experimente wird jeden Tag frisches Blut von freiwilligen Spendern, unter anderem aus dem eigenen Team, benötigt. Da die neutrophilen Granulozyten sehr kurzlebige Zellen sind, müssen sie jeden Tag neu gewonnen werden. Das Blut wird morgens entnommen und die Neutrophilen daraus isoliert, so dass mittags die Versuche mit den immobilisierten Immunkomplexen starten können. Die Experimente haben ergeben, dass allein die Erkennung von Immunkomplexen durch Neutrophile die NETs-Bildung auslösen kann. “Das ist etwas, dass man nicht haben möchte. Das ist unspezifisch, da ist keine Infektion, das heißt die NETs sind überflüssig. Sie führen zur verstärkten Pathogenese und es kommt zu Gewebeschäden.”

In weitergehenden Experimenten soll nun der Einfluss von Entzündungs-Faktoren auf die NETose unter pathologischen Bedingungen infolge von Autoimmunprozessen untersucht werden. Die Frage ist, wie beinflusst ein entzündliches Milieu, geprägt durch Hypoxie, andere Immunzellen, Zytokine und Komplement-Faktoren die NETose? Ziel ist es, Gemeinsamkeiten aber auch prinzipielle Unterschiede der pathologischen und infektiösen NETose herauszuarbeiten und potenzielle Targets für neue Therapieansätze zu finden. “Wenn wir wissen, wie die NETose funktioniert, welche Rezeptoren und Moleküle eine Rolle spielen, könnten dagegen spezifische Antikörper entwickelt werden, die die NETs-Bildung inhibieren und damit eventuell auch Autoimmunprozesse reduzieren.”

Innerhalb des Exzellenzclusters Entzündungsforschung plant die Wissenschaftlerin eine Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Professor Ralf Ludwig und Dr. Andreas Recke an der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie der Universität zu Lübeck. Hierbei wird es darum gehen, die Rolle von NETs in der Pathogenese der bullösen Autoimmundermatose EBA zu ergründen. Ebenfalls angedacht ist ein gemeinsames Projekt mit Dr. Andreas Linkermann von der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten der Kieler Universität. Linkermann erforscht den regulierten nekrotische Zelltod in der Niere, die Nekroptose, einem der NETose ähnlichem Zelltod.

 

NEUTROPHILE GRANULOZYTEN

Neutrophile Granulozyten sind wichtige Abwehrzellen des angeborenen Immunsystems. Sie werden bei Eindringen von Bakterien in den Körper über verschiedene Signale alarmiert und gehören zu den ersten aus dem Blutstrom rekrutierten Immunzellen am Infektionsherd. Die eingedrungenen Mikroorganismen bekämpfen sie mit verschiedenen Mechanismen wie zum Beispiel Phagozytose, Degranulation und NETose. Bei der Phagozytose umfließt die Zelle den Erreger, schließt ihn in einer Blase, dem Phagosom, ein und baut ihn schließlich enzymatisch ab. Degranulation beschreibt die Abgabe von membranumhüllten Bläschen in die Umgebung des Infektionsherds. Dabei werden die in den Granula enthaltenen antimikrobiellen Substanzen freigesetzt. Erst seit 2004 ist ein weiterer Mechanismus bekannt – die Freisetzung von extrazellulären “Fangnetzen”. Im Zuge eines spezifischen Zelltodprogramms, der erst 2007 beschriebenen NETose, platzen die Zellen auf, einschließlich der Membran des Zellkerns, und ein Netzwerk, bestehend aus Chromatinfäden der nukleären DNA, wird ausgeworfen - die NETs (neutrophil extracellular traps). An den NETs sind antimikrobielle Proteine wie neutrophile Elastase und Histone gebunden, die Pathogene unschädlich machen.

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