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Tuberkulose

Gewebekapseln schließen Erreger ein

Typisches Merkmal der Tuberkulose sind so genannte Granulome. Diese entzündungsbedingte Gewebsveränderung bildet sich nach der Ansteckung in der Lunge von Erkrankten und kapselt die Erreger ein. Die Art der Granulome könnte Einfluss darauf haben, ob die Tuberkulose später ausbricht oder nicht. Eine Arbeitsgruppe am Forschungszentrum Borstel untersucht, wie die Granulomentwicklung am Verlauf einer Tuberkuloseinfektion beteiligt ist.

Nach Infektion mit dem Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis (Mtb) bricht nur bei etwa zehn Prozent der Infizierten die klassische Tuberkulose (Tb) aus. Beim Großteil der Infizierten wehrt das Immunsystem die Erreger zunächst erfolgreich ab und kapselt sie in Granulomen ab. Eine solche latente Tuberkulose kann reaktiviert werden, so dass die Erkrankung erst Jahre oder Jahrzehnte nach der Infektion ausbricht. Dazu kommt es zum Beispiel durch eine Schwächung des Immunsystems, durch zusätzliche Infektionen etwa mit HIV oder auch durch Therapie mit Substanzen, die in Immunprozesse eingreifen. Hierzu zählen beispielsweise Stoffe, die den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) hemmen. Diese werden bei Patientinnen und Patienten mit Rheumatoider Arthritis, chronisch entzündlichen Darmkrankheiten oder Schuppenflechte eingesetzt, um die chronische Entzündung zu stoppen. Gefürchtete Nebenwirkung sind schwere bakterielle Infekte und eben die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose. Der Botenstoff TNF fördert zwar einerseits Entzündungsprozesse, wird aber auch für die Abwehr von Tuberkuloseerregern benötigt. So ist es wesentlich für die Bildung und den Erhalt des typischen Granuloms, das die Erreger einschließt.

Granulome kapseln Erreger ein

Die Granulombildung ist eine schützende Immunantwort des Körpers. Bei Infektionen, beispielsweise bei einer Tb, bilden sich diese Gewebekapseln, um die weitere Verbreitung des Erregers im Körper zu verhindern. Dabei besteht ein Granulom im Inneren aus Makrophagen, das sind Fresszellen, die Infektionserreger aufnehmen und abtöten können. Das Äußere der Granulome besteht aus T-Zellen. Beide Zelltypen zusammen bilden eine Abwehrstruktur, die Erreger einkapseln und abtöten kann. Die Mycobakterien, die die Tb auslösen, befinden sich hauptsächlich in den Makrophagen. Aus Voruntersuchungen ist bekannt, dass bei Tb-Erkrankungen die Struktur der Granulome maßgeblich daran beteiligt ist, wie gut dieser Abwehrmechanismus die Erreger im Schach halten kann. Wenn man weiß, wie der Aufbau der Granulome gesteuert wird, kann man besser beurteilen, ob und wie sich eine Tb-Infektionen entwickelt.

Die Arbeitsgruppe von Professor Christoph Hölscher untersucht, welche Zytokine an der Tb-bedingten Granulomentwicklung und -aufrechterhaltung beteiligt sind. Zytokine sind Proteine, die als Botenstoffe unter anderem an der Regulation von Entzündungsreaktionen und der Abwehr von Krankheitserregern beteiligt sind. Bei der Tb gibt es zwei grundlegend verschiedene Infektionsverläufe: die latente Infektion mit einer effektiven Verkapselung der Erreger in Granulomen, und die Reaktivierung mit einem unkontrollierten Bakterienwachstum in den Granulomen und einer anschließenden sogenannten zentralen Nekrose. Bei einer Nekrose stirbt Gewebe ab, was innerhalb der Granulome dazu führt, dass die Erreger über die Atemluft verbreitet werden. Zur Reaktivierung und Granulomnekrose kommt es jedoch nur bei etwa zehn Prozent der Betroffenen. Bei der überwiegenden Mehrheit der latent Infizierten bricht die Krankheit nie aus.

Dr. Hanna Erdmann aus Hölschers Arbeitsgruppe analysiert sowohl die Granulombildung als auch die verkapselte Tb in verschiedenen Mausmodellen. In einem Modell studiert sie den Einfluss von Interleukin (IL) 17 auf die Granulombildung. IL-17 ist bekannt dafür, das Immunsystem anzuregen. Teilweise wird dieser Effekt benutzt, um die Immunantwort nach Impfungen zu stimulieren, so dass ein besserer Impfschutz erreicht wird. „Wir haben Mäuse untersucht, bei denen die IL-17-Produktion erhöht ist. Diese Mäuse bilden mehr Granulome, die auch eine differenziertere innere Struktur zeigen“, erläutert Erdmann. Granulome mit einer deutlicheren inneren Struktur deuteten auf einen stärkeren Abwehrmechanismus hin. Durch die erhöhte IL-17-Produktion könne die Maus den Tb-Erreger besser abwehren, was durch einen deutlich geringeren Bakteriengehalt in der Lunge erkennbar sei. Aber die Maus stirbt trotzdem früher als Wildtypen der gleichen Art. IL-17 hat offensichtlich auch einen negativen Effekt. Erdmann vermutet, dass die starken Entzündungsreaktionen, bedingt durch den erhöhten IL-17 Gehalt, die Mäuse aufzehren.

Den positiven Effekt auf die Granulombildung erklärt die Biochemikerin mit einer Stimulation der Immunabwehr. „Die Ausschüttung von IL-17 lockt neutrophile Granulozyten an, wie wir aus Voruntersuchungen wissen.“ Durch den erhöhten IL-17 Gehalt würden mehr neutrophile Granulozyten angelockt. Neutrophile Granulozyten bauen die Granulome auf, die Makrophagen in diesen spezialisierten Strukturen erkennen und vernichten Mikroorganismen. Damit sind sie ein ganz wesentlicher Teil der Immunabwehr. Denkbar wäre, den Einfluss von IL-17 auf die Immunabwehr bei der Entwicklung von neuen Tb-Impfstoffen zu nutzen. Bisher vorhandene Impfungen bewirken nicht bei allen Personen einen guten Impfschutz, weil das Immunsystem nicht immer gut auf die Impfung reagiert. Durch eine Stimulierung der IL 17-Produktion könnten Impfungen wirkungsvoller eingesetzt werden, weil das Immunsystem gezielter stimuliert würde. Ob und inwiefern dies ein probates Mittel wäre, bedarf allerdings noch weiterer Forschung.


Hanna Erdmann
studierte an der Universität Hamburg Biochemie und Molekularbiologie. Anschließend promovierte sie am Bernhard-Nocht Institut für Tropenmedizin, Hamburg. Am Forschungszentrum Borstel untersucht die Biochemikerin im L3-Labor den Ablauf von Tuberkuloseerkrankungen in verschiedenen Mausmodellen.

Erdmann

Reaktivierung der verkapselten Tuberkulose

Für die latente Tb hat erstmals die Arbeitsgruppe um Christoph Hölscher ein Mausmodell entwickelt, welches den späten, reaktivierenden Verlauf einer Tb beim Menschen abbildet. Das Besondere am reaktivierenden Verlauf und am Mausmodell ist die Bildung von nekrotisierenden Granulomen. Diese Mäuse produzieren nach Infektion mit den Tb-Erregern IL-13, was normalerweise nicht der Fall ist. Mit diesem Modell lassen sich zum Beispiel neue Medikamente erproben. Um eine Tb erfolgreich behandeln zu können, müssen die Wirkstoffe in der Lage sein, die Granulome in der Lunge zu durchdringen. Denn die Bakterien befinden sich im Inneren dieser Zellkapseln. „Diese Barriere zu überwinden ist eine immense Anforderung an Tb-Medikamente“, fasst Erdmann den Ansatz ihrer Forschung zusammen. Deswegen konzentriert sich die Biochemikerin auf neue Tb-Medikamente, bei denen sie im Mausmodell testet, ob die Wirkstoffe das Granulom durchdringen und im Inneren die Bakterien bekämpfen können.

IM SICHERHEITSLABOR

Frau Erdmann muss für ihre Forschung in einem Sicherheitslabor arbeiten. In Laboren der biologischen Sicherheitsstufe 3 (L3) wird mit Erregern gearbeitet, die beim Menschen schwere Erkrankungen wie beispielsweise Tuberkulose oder Denguefieber auslösen können. Wenn in einem L3-Labor mit Erregern gearbeitet wird, die auch über die Luft übertragen werden, muss in dem Labor Unterdruck herrschen. Das Labor kann nur über ein mehrtüriges Schleusensystem betreten werden. Vor dem Betreten und nach dem Verlassen des Labors muss ein vollständiger Austausch der Kleidung erfolgen.

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