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Umfassende Ausbildung

Im DFG-geförderten Graduiertenkolleg

Die Ausbildung im Graduiertenkolleg 1743 „Gene, Umwelt und Entzündung“ geht weit über das übliche Maß rein wissenschaftlicher Qualifikation hinaus. Die Doktorandinnen und Doktoranden sollen so optimal auf das spätere Berufsleben vorbereitet werden. Dazu gehören neben individuellen fachlichen auch überfachliche Lehrangebote zu „soft skills“ wie Führungskompetenz oder Konfliktmanagement. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert den Verbund der Universitäten Kiel und Lübeck seit 2012. Betreut werden die Forschungsgruppen des Kollegs von Cluster-Professorinnen und -Professorinnen beider Standorte. Eine Doktorandin am Kolleg ist Priyadarshini Kachroo. Ihr Projekt zur genomweiten Kartierung von DNA-Methylierungen im Zusammenhang mit Entzündungen wird exemplarisch vorgestellt.

Am Graduiertenkolleg (GRK) promovieren acht junge Männer und Frauen. Außerdem sammeln jedes Jahr zwei bis drei Medizin-Stipendiaten/-innen Erfahrungen in der Forschung. Weitere neun Doktorandinnen und Doktoranden sind assoziierte Mitglieder im Kolleg. Die assoziierten Mitglieder werden nicht über das Kolleg finanziert, sie und die Stipendiaten/-innen arbeiten an verwandten Projekten und nehmen am Rahmenprogramm wie beispielsweise Kursen und Treffen teil. Alle zwei Monate treffen sich durchschnittlich 30 Mitglieder des Kollegs für einen halben Tag in Kiel oder Lübeck. Die Promovierenden stellen dabei ihre Projekte vor, Gastwissenschaftlerinnen oder –wissenschaftler geben Einblick in - dem Themenbereich des Graduiertenkollegs verwandte -Forschungsgebiete. Diese externen Fachleute geben wichtige Impulse für die Nachwuchswissenschaftlerinnen und –wissenschaftler. Die Doktorandinnen und Doktoranden organisieren die Treffen eigenständig; so sollen sie zum Beispiel lernen, potenzielle Gäste für die Treffen zu kontaktierten und diese für einen Vortrag zu gewinnen. Die gemeinsamen Treffen können aber auch Bühne für eine ungewöhnliche Art der Projektvorstellung sein, erklärt Eike Zell, Koordinatorin des Kollegs. Ein Beispiel dafür ist die „Projekt-Karaoke“. Dabei präsentierten die Doktorandinnen und Doktoranden das Projekt einer Kollegin oder eines Kollegen aus dem GRK vor großem Publikum, nachdem sie zuvor durch die Person, die das Projekt bearbeitet, ausführlich darüber informiert wurden. „Bei dieser speziellen Vorstellung haben wir besonders darauf geachtet, Personen zusammen zu bringen, die fachlich relativ weit auseinander liegen.“ Denn das Graduiertenkolleg ist interdisziplinär zusammengesetzt und hat auch zum Ziel, die Beteiligten untereinander optimal zu vernetzen. Interdisziplinäres Arbeiten wird als großes Plus bei den Geldgebern und Gutachtern gesehen, und so sollen die Promovierenden möglichst oft aus dem eigenen Fachbereich „herausgeholt“ werden. „Letztlich beschleunigt Interdisziplinarität auch die Entwicklung neuer, innovativer Projekte, da die Verknüpfung verschiedener Fachbereiche meist auch das Betreten von Neuland bedeutet“, so der Sprecher des Kollegs, Professor Franke.

Zu Beginn jeder Promotion schließen die Betreuenden und die Kandidatin oder der Kandidat ein so genanntes „study and supervision agreement“ ab. In dieser Vereinbarung wird der Rahmen des Projektes festgelegt, sowie notwendige Fachschulungen und die nächsten Schritte. Den Promovierenden werden zwei Personen an die Seite gestellt: Dieses Tandem aus Haupt- und Co-Betreuerin/Betreuer begleitet die jungen Menschen auf dem Weg durch die Promotion. Die zweite Betreuungsperson ist entweder aus einem anderen Fachgebiet und/oder von einem anderen Institut. Auf diese Weise soll eine vielschichtige Betreuung sichergestellt werden, und eine zu starke Abhängigkeit von Doktorvater oder -mutter vermieden werden. Mit einem der beiden Betreuungspersonen trifft sich die Doktorandin oder der Doktorand wöchentlich, monatlich findet ein Treffen mit beiden Betreuungspersonen statt. Alle sechs Monate müssen die Promovierenden einen Bericht schreiben, in dem die Arbeitsschritte des vergangenen halben Jahres dokumentiert und die weiteren Schritte für die kommenden sechs Monate geplant werden.

Zell



Eike Zell
koordiniert das Graduiertenkolleg 1743 und ist eine außerfachliche Ansprechpartnerin und Vertrauensperson für die Promovierenden.

Für die überfachliche Qualifikation organisiert das Kolleg spezielle Kurse, beispielsweise zu Präsentationstechniken oder gender-spezifische Kurse, in denen vermittelt wird, wie unterschiedlich Männer und Frauen in der Wissenschaft kommunizieren. Darüber hinaus können die Angebote der Graduiertenzentren in Kiel und Lübeck genutzt werden. Kurse zu Konfliktmanagement, wissenschaftlichem Schreiben oder Zeitmanagement schärfen das Profil der Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler. Darüber hinaus gibt es aber auch fachspezifische Weiterbildungen, beispielsweise zu Mikroskopiertechniken oder zum artgerechten Umgang mit Versuchstieren.

Eike Zell fasst den Anspruch des Graduiertenkollegs zusammen: „Wir bieten den Doktorandinnen und Doktoranden eine umfassende Ausbildung an. Sie sollen nicht nur das wissenschaftliche Arbeiten lernen, sondern auch zusätzliche Fähigkeiten erwerben, die sie für eine spätere Karriere inner- oder außerhalb der Wissenschaft befähigen.“ Die Promotionszeit im Graduiertenkolleg sei sicherlich intensiver als eine Doktorarbeit außerhalb solch eines strukturierten Programms. Aber der zusätzliche Zeitaufwand lohne sich. Davon ist die Koordinatorin des GRK überzeugt: „Unsere Doktorandinnen und Doktoranden sind besser fürs Berufsleben gerüstet.“

GRADUIERTENKOLLEG 1743

Das Graduiertenkolleg „Gene, Umwelt, Entzündung (Research Training Group, RTG 1743) wird seit Oktober 2012 durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert. Insgesamt 2,4 Millionen Euro stellt die DFG für einen Zeitraum von viereinhalb Jahren zur Verfügung. Leiter des Kollegs ist Professor Andre Franke, Mitglied im Exzellenzcluster ‚Entzündungsforschung‘ und Direktor am Institut für Klinische Molekularbiologie der Universität Kiel. Thematischer Schwerpunkt des Kollegs ist der Einfluss von Umweltfaktoren, einschließlich des sogenannten ‚Microenvironment‘, auf Entzündungsprozesse und Krankheitsentstehung. Ernährung, Epigenetik und Mikrobiomanalysen stehen unter anderem im Fokus. Aktuell fördert das GRK 1743 acht Promovierende (drei in Lübeck, fünf in Kiel), die aus Deutschland, Indien, Russland und Taiwan stammen.

Epigenetische Vererbung bei Entzündung?

Seit November 2012 promoviert Priyadarshini Kachroo im GRK 1743. In der Arbeitsgruppe von Professor Andre Franke untersucht die Bioinformatikerin die genomweite Verteilung von methylierten Bausteinen der Erbsubstanz. Diese Strukturen sind vermutlich an der Vererbung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt. Ihr Zweitbetreuer ist Professor Ole Ammerpohl vom Institut für Humangenetik der Kieler Universität.

Die DNA-Methylierung, also die chemische Veränderung eines DNA-Bausteins durch Anhängen einer Methylgruppe, ist ein wichtiges Steuerungselement der genetischen Information. Priyadarshini Kachroo untersucht, wie dieser Prozess den DNA-Baustein Cytosin beeinflusst. Methyliert wird nur die Base Cytosin, nie die anderen drei Basen. Sie verändert die genetischen Eigenschaften, so dass Gene an- und ausgeschaltet werden können, muss sich aber nicht zwangsläufig auf die Genexpression auswirken. Methylierung kann beispielsweise durch eine folsäurereiche Ernährung bedingt werden. Das Vitamin Folsäure kann bei hoher Zufuhr eine höhere oder verringerte Expression eines Gens verursachen. Aber auch Medikamente, Stress oder Hormone beeinflussen den Methylierungsgrad der DNA. Veränderte Genexpressionen können krankheitsverursachend sein.



Priyadarshini Kachroo
studierte Bioinformatik an der Universität von Pune, Indien. Mit dem Erasmus-Programm „India 4 EU“ kam die Bioinformatikerin 2010 nach Bologna, Italien. Dort machte sie 2012 ihren Master und begann anschließend mit ihrer Promotion in der RTG 1743.

Kachroo

In Bezug auf die Erkrankung Colitis ulcerosa interessiert sich Kachroo dafür, welche Gene anders methyliert sind, wenn eine Person erkrankt ist. Und ob das Methylierungsmuster an die Folgegeneration weitergegeben werden kann. In einem ersten Schritt entwickelte sie eine Methode, um den Grad der Methylierung zu messen. Außerdem entwickelte sie eine IT-Infrastruktur, um die Daten auszuwerten. Untersucht wurde die Vererbung des Methylierungsmusters in bestimmten Genen im Mausmodell. Dabei analysierte das Team ausschließlich die DNA im Sperma der Mäuse, weil im Mausmodell eine überschaubare und kontrollierbare Menge an weiteren Einflussfaktoren existiert. Bei weiblichen Tieren gibt es während der Tragezeit vielfältige Einflussmöglichkeiten, so dass die Vererbung des Methylierungsmusters äußerst schwierig nachzuvollziehen ist. Kachroo beschränkt sich deswegen auf die paternale Vererbung, das heißt auf männliche Mäuse in der F0-Generation. Die Proben für ihr Projekt bekommt Priyadarshini Kachroo vom Labor ihres Kooperationspartners Markus Tschurtschenthaler, der in der Arbeitsgruppe von Professor Arthur Kaser an der Universität von Cambridge, Großbritannien, promoviert und mit dem GRK assoziiert ist.

Die Kernfrage der Arbeit ist: Geben männliche Mäuse Informationen über ihre Darmerkrankung an die Nachkommen weiter? Die chronische Darmentzündung wurde bei den Mäusen durch Gabe einer Chemikalie (DSS) experimentell erzeugt. Die Hypothese ist, dass eine Vererbung über die DNA-Methylierung erfolgt, die möglicherweise durch die Behandlung mit DSS verändert wurde. In den Spermaproben sequenzierte Kachroo die Regionen, in denen eine Methylierung auftreten kann. Das heißt Abschnitte, an denen gehäuft Cytosin vorhanden ist. Außerdem untersuchte die Bioinformatikerin, wie intensiv und unterschiedlich die Genexpression im Darmepithel ist. Denn sie möchte verstehen, wie diese mit der Methylierung zusammenhängt.

Erste Auswertungen ergaben, dass Gene bei gesunden und erkrankten Mäusen unterschiedlich methyliert sind. Kachroo hat neun potentiell krankheitsverursachende Gene gefunden, die in der Eltern- und der ersten Nachkommengeneration auftreten und methyliert sind. „Gene können lernen. Was die Elterngeneration erlebt hat, kann als Wissen an die Nachkommen weitergegeben werden“, erklärt die Bioinformatikerin. Die Epigenetik zeige, welchen Einfluss die Umwelt auf uns und unsere Gene haben könne.

EPIGENETIK

Genetische Erbinformationen werden von Zellen exprimiert, und entfalten so ihre Wirkung. Neben der ursprünglichen Information können auch weitere Faktoren die Aktivität eines Gens beeinflussen. Die Epigenetik bezeichnet Vorgänge, die die Entwicklung einer Zelle beeinflussen, und die an Folgegenerationen weitergegeben werden können.

Anwendungsmöglichkeiten

Das aktuelle Projekt von Kachroo ist eine Pilotstudie. Später möchte sie auch CED Patienten in der popgen Kohorte untersuchen, das heißt deren genetischen Informationen. Das Wissen, wie die CED beim Individuum verursacht wird, ist eine sehr wichtige Information. Auf diese Weise könnte eine maßgeschneiderte Therapie entwickelt werden, die die vielfältigen Entstehungsmechanismen dieser komplexen Krankheit berücksichtigt. Langfristig, so ihr Wunsch, könnten die Studienergebnisse hilfreich für die Medikamentenentwicklung sein. „Wenn wir wissen, welche methylierten Gene die CED verursachen, könnten wesentlich gezielter neue Medikament entwickelt werden. Diese könnten speziell auf die krankheitsverursachenden Gene abzielen.“

Promovieren im Graduiertenkolleg

Die bisherige Zeit in der RTG 1743 bewertet Kachroo mehrheitlich positiv: „Es ist ein ehrgeiziges Ziel, die Promotion nach drei Jahren abzuschließen. Aber die starke Strukturierung innerhalb des Kollegs hilft mir dabei, dieses Ziel zu erreichen.“ Es sei auch eine Herausforderung, das eigene Promotionsprojekt verständlich an die anderen Doktorandinnen und Doktoranden des Kollegs zu vermitteln.

DNA-METHYLIERUNG

Zu den epigenetischen Steuerungselementen gehört die DNA-Methylierung. Dabei wird an dem DNA-Baustein Cytosin eine Methylgruppe angehängt. Die genetische Erbinformation verändert sich dadurch nicht, aber zum Beispiel der Aktivitätszustand der Gene. Die DNA wird auch methyliert, damit sie ihre aufgewickelte Form einnehmen kann. Diese Form ist notwendig, damit die DNA in das Innere von Zellen verpackt werden kann. Ist aber eine zu starke Methylierung vorhanden, kann es vorkommen dass DNA nicht entpackt werden kann. In der Folge können Gene nicht exprimieren und ihre Funktionen nicht erfüllt werden.

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