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Biologie von Interleukin-6

Die Protease ADAM 17 spielt wichtige Rolle

Das Zytokin Interleukin-6 ist von zentraler Bedeutung für das Entzündungsgeschehen. Dabei werden pathogene Prozesse vor allem über den löslichen IL-6-Rezeptor via IL-6-Transsignaling vermittelt. Der lösliche Rezeptor entsteht hauptsächlich durch Proteolyse. Dabei wird er mit Hilfe von Proteasen von der Zelloberfläche abgespalten. Die Metalloprotease ADAM 17 ist hierbei das entscheidende Enzym, wie Arbeitsgruppen am Biochemischen Institut der Kieler Universität innerhalb eines vom Cluster geförderten Projekts im Rahmen von in vivo-Experimenten entdeckt haben.

Der lösliche Interleukin-6 (IL-6) Rezeptor kommt bei Entzündungskrankheiten gehäuft vor. „Daher interessieren wir uns dafür, wie er entsteht“, erklärt Professor Björn Rabe, der die Arbeitsgruppe Signaltransduktion von Zytokinen am Biochemischen Institut, Kiel, leitet. Denn anstatt den IL-6-Rezeptor generell zu blockieren, könnte man auch versuchen, die Entstehung des löslichen Rezeptors zu unterbinden. Grundsätzlich entsteht der lösliche Rezeptor durch Abspaltung vom membranständigen IL-6-Rezeptor oder durch alternatives Splicing. Aus früheren Experimenten gab es Hinweise darauf, dass die Proteasen ADAM 10 und ADAM 17 diese Prozesse vermitteln. „Das waren aber sehr artifizielle Zellkulturversuche mit Zellen, die IL-6-Rezeptoren normalerweise gar nicht exprimieren. Welche Proteasen das in vivo machen, war wirklich nicht klar.“ Dies zu klären, war Gegenstand des Projekts, an dem außer Rabe auch seine Kollegin Dr. Athena Chalaris-Rissmann beteiligt war. Die Kieler Expertin für Proteasen der ADAM-Familie, speziell ADAM 17, leitet eine Arbeitsgruppe im Sonderforschungsbereich 877 „Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology“.

Björn Rabe
leitet die Arbeitsgruppe Signaltransduktion von Zytokinen am Biochemischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel.Schwerpunkte seiner Forschung sind die Signalwege von Interleukin 6 sowie das DNA-Reparaturenzym RNase H2. Kooperationspartner: Dr. Athena Chalaris-Rißmann leitet eine Arbeitsgruppe im Sonderforschungsbereich 877 „Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology“ (Biochemisches Institut Kiel). Im Zentrum ihrer Forschung steht das Enzym ADAM 17.

„Wir haben einerseits primäre Zellen aus der Maus isoliert, kultiviert und das Shedding ex vivo stimuliert. Da sehen wir ganz klar, das ADAM 17 die entscheidende Protease ist“, so Rabe. Im nächsten Schritt wurde im Tiermodell geprüft, ob durch Hemmung der Protease die Spaltung und anschließende Freisetzung des IL-6-Rezeptors vermindert wird. Die Versuche erfolgten mit hypomorphen Mäusen, das heißt Tieren, bei denen die ADAM17-Expression artifiziell reduziert wurde. Bei den Tieren wurde entweder mittels LPS-Injektion eine Sepsis ausgelöst oder sie wurden mit Listerien infiziert. Rabe: „Das sind zwei Krankheitsmodelle, wo bekanntermaßen erhöhte Mengen an löslichem IL-6-Rezeptor frei werden. In beiden Modellen sehen wir, dass weniger löslicher IL-6-Rezeptor entsteht und IL-6-Transsignaling somit im lebenden Organismus durch ADAM 17 vermittelt wird.“ In den beiden untersuchten Krankheitsmodellen hatte das modulierte IL-6-Transsignaling allerdings keinen Einfluss auf den Verlauf der Krankheit. Um zu prüfen, ob ein künstlicher Mangel an ADAM 17 auch die Krankheitslast beeinflusst, müsste ein Mausmodell verwendet werden, bei dem die Pathogenese erwiesenermaßen vom IL-6-Transsignaling abhängig ist, wie zum Beispiel bei der rheumatoiden Arthritis.

Ein weiteres Ergebnis der Studie war, so Rabe, dass der der IL-6-Rezeptor auch auf Exosomen vorkommt. „Bisher hat man gedacht, Proteolyse und alternatives Splicing sind die beiden Hauptmechanismen, die den löslichen Il-6-Rezeptor generieren. Wir wissen jetzt, dass er auch auf den Mikrovesikeln sitzt.“ Unklar sei, welche Rolle er dort habe. Diese Frage zu klären, wäre dann eine Aufgabe für ein neues Projekt.

INTERLEUKIN 6 SIGNALWEGE
Interleukin-6 (IL-6) wirkt prinzipiell über zwei unterschiedliche Signalwege. Beim ‚klassischen Weg’ dockt IL-6 an seinen Rezeptor an, der in der Zellmembran gebunden ist. Dieser Komplex bindet an gp130 und löst damit das Signal zur Aktivierung des Immunsystems aus. Dieser Signalweg ist auf Zellen beschränkt, die einen IL-6-Rezeptor tragen. Das sind aber nur wenige Zelltypen, vor allem Immunzellen und Leberzellen. Trotzdem können auch andere Zellen auf das Signal von IL-6 reagieren. Dazu bindet das Zytokin an den im Blut und im entzündeten Gewebe befindlichen „löslichen“ IL-6-Rezeptor. Um das so genannte ‚Transsignaling’ auszulösen, muss dieser Komplex aus löslichem Rezeptor und IL-6 an gp130 binden, das in der Membran aller Zellen steckt. Dieser Signalweg ist maßgeblich für krankhafte Entzündungsprozesse.

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