Sie sind hier: Startseite / Newsroom / Jahresberichte / 2015 / Blockade von Toso

Blockade von Toso

Neuer Angriffspunkt zur Entzündungshemmung

Das Zelloberflächenmolekül Toso ist ein wichtiger Regulator der angeborenen Immunität und könnte eine potenzielle Zielstruktur für anti-entzündliche Therapien sein. So ist bekannt, dass eine Toso-Über-Expression mit Autoimmunität (Multiple Sklerose) und Krebs (chronisch lymphatische Leukämie) assoziiert ist. In einem vom Cluster geförderten Projekt wurden Toso-Antikörper in verschiedenen Mausmodellen für Entzündungserkrankungen getestet.

1998 wurde das Molekül Toso erstmals als potenter Inhibitor der durch Fas (einem TNF alpha-Rezeptor) induzierten Apoptose (Zelltod) beschrieben. Das Molekül wird in lymphatischen Organen wie der Thymusdrüse exprimiert und befindet sich auf aktivierten T- und B-Zellen. In einer neueren Arbeit wird die anti-apoptotische Wirkung von Toso in Frage gestellt und stattdessen eine Funktion von Toso als Rezeptor für Immunglobulin M (IgM) postuliert. Diese beiden Aspekte werden kontrovers diskutiert. Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen ist die Expression von Toso häufig stark hochreguliert und führt so zu einer Überreaktion des Körpers. Interessanterweise sind Mäuse, die kein Toso-Protein exprimieren können, in einem Modell für die Erkrankung Multiple Sklerose vor der Erkrankung geschützt.

Dr. Kyeong-Hee Lee hat in ihren Arbeiten am Forschungzentrum Borsel gezeigt, dass die Apoptose von humanen B- and T-Zelllinien negativ mit der Toso-Expression korreliert ist. Viel Toso geht mit weniger Apoptose einher und umgekehrt. Außerdem stellte sie fest, dass Toso-Knockout-Mäuse vor einer durch TNF-alpha induzierten Leberschädigung geschützt waren. Für das Cluster-Projekt entwickelte Lee, die in der Zwischenzeit an die Medizinische Hochschule Hannover gewechselt ist, mehrere Antikörper gegen das humane und das murine Toso-Molekül und erforschte deren Wirkung in verschiedenen Mausmodellen für Entzündung. Alle getesteten Antikörper binden an Toso, aber nur einer (mAB-A38) unterdrückte das anti-Apoptose-Signal von Toso, so dass mehr Zellen abstarben. Es wurde also gezielt das Überleben der Zellen durch diesen Antikörper blockiert. Die Injektion des anti-Toso-Antikörpers im Vergleich zu einer Kontrollinjektion führte im Mausmodell für Lungenentzündung zu einer reduzierten TNF-alpha-Produktion in der Lunge und im Lungensekret (bronchoalveolären Lavage). Und es wurden weniger zytotoxische Killerzellen (CD-8-Zellen) nachgewiesen. „Die reduzierte TNF alpha-Produktion in der Lunge bedeutet, dass durch die Antikörper-Injektion weniger Entzündung entsteht“, verdeutlicht Professor Stefan Rose-John vom Biochemischen Institut an der Universität Kiel. „Das Konzept, Toso zu hemmen, scheint ganz vielversprechend zu sein.“

Kyeong-Hee Lee

war Wissenschaftliche Mitarbeiterin am Forschungszentrum Borstel, Arbeitsgruppe Molekulare Immunologie. Mittlerweile ist sie Professorin für Klinische Chemie und Entzündungsforschung an der Medizinischen Hochschule Hannover.
Kooperationspartner: Prof. Dr. Stefan Rose-John
(Biochemisches Institut, Kiel).

 

In einem weiteren Experiment verglich Kyeong-Hee Lee Mäuse, die kein Toso-Molekül produzieren, mit Wildtyp-Mäusen und analysierte die produzierten Zytokine. Dabei stellte sie fest, dass Knockout-Mäuse weniger Interferon gamma und GM-CSF produzierten. Interferon gamma ist an vielen Entzündungsprozessen beteiligt und hat antivirale und immunstimulierende Eigenschaften. GM-CSF ist ein Zytokin, das an der Differenzierung von Granulozyten und Makrophagen und zusätzlich an Immunprozessen beteiligt ist.

Artikelaktionen