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Chronische Darmentzündung

Spezifische Biomarker gesucht

Die Diagnose von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist immer noch aufwändig und oft schwierig. Eindeutige Laborparameter fehlen bisher. Auf der Suche nach Merkmalen im Blut oder Gewebe, die sich als Biomarker für diese Krankheiten eignen würden, durchforsten Arbeitsgruppen aus Kiel und Lübeck Daten aus genetischen und Protein-basierten Analysen. Dabei geht es auch darum, Merkmale zu identifizieren, die eine „maßgeschneiderte“ Therapie ermöglichen und damit den Therapieerfolg erhöhen könnten. Der besondere Fokus in diesem vom Cluster geförderten Projekt liegt auf Mikrovesikeln.

Mit modernsten genetischen Analysen kann eine Vielzahl von Messungen in sehr kurzer Zeit erfolgen. Dieses sogenannte „next generation sequencing“ möchte PD Dr. Abdou ElSharawy so optimieren, dass es auch im klinischen Alltag zu Diagnose und Therapieentscheidung genutzt werden kann. Zwar können Forschende mittlerweile zahlreiche genetische Merkmale feststellen, doch die unmittelbare Anwendung an Patientinnen und Patienten erfolgt noch nicht standardisiert. Das Ziel sind personalisierte Therapien, die spezifisch auf den jeweiligen Menschen mit seinen genetischen Merkmalen abgestimmt sind. Im Projekt gehen mehrere Cluster-Mitglieder diesen Fragestellungen nach.

Abdou ElSharawy
promovierte am Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und hat sich mittlerweile dort auch habilitiert. Kooperationspartner: Prof. Dr. Philip Rosenstiel (Institut für Klinische Molekularbiologie, Kiel), Prof. em. Dr. Holger Kalthoff, Dr. Christian Röder, Prof. Dr. Anna Trauzold (Institut für Experimentelle Tumorforschung, Kiel), Prof. Dr. Dr. Jens Habermann und Juniorprofessor Timo Gemoll (Klinik für Chirurgie, Lübeck), PD Dr. Susanna Nikolaus (Klinik für Innere Medizin I, Kiel).

Der Biochemiker vom Institut für Klinische Molekularbiologie (Kiel) möchte zweierlei erreichen. Zum einen Biomarker im Blut identifizieren, die eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED) anzeigen. Außerdem möchte er eine Möglichkeit finden, den Schweregrad dieser chronischen Erkrankung zu erfassen: „Wir wollen die Diagnose CED messbar und den Verlauf besser beurteilbar machen.“ Zwar gibt es klinische Kriterien für die Diagnose, doch einen optimalen Biomarker für diese chronische Entzündungskrankheit haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bisher nicht gefunden. Das Team untersuchte die Blutproben von Gesunden und von Menschen, die an einer CED (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) erkrankt sind. Dabei isolierten sie aus den Blutproben zunächst die Mikrovesikel. Das sind winzig kleine Partikel, die einen Durchmesser von etwa 100 Nanometern haben. Sie werden im Körper aus den Membranen verschiedener Zellen abgeschnürt. In der wissenschaftlichen Literatur gibt es Hinweise, dass die Vesikel entscheidend für die Entstehung und den Verlauf zahlreicher Krankheiten sind. Denn sie sind maßgeblich an der Kommunikation zwischen einzelnen Zellen beteiligt. Die Beteiligten wollen herausfinden, ob die Vesikel auch bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Ein erster wichtiger Schritt war es, die Menge des benötigten Probenmaterials aus Blut- und Gewebeproben deutlich zu reduzieren und die Mikrovesikel zusätzlich anzureichern. Hierfür konnte eine für die klinische Routine geeignete Methode etabliert werden. Denn meistens stehen klinische Proben wie Blut oder Gewebe nur in sehr begrenzter Menge für klinische Analysen und die Forschung zur Verfügung.

STICHWORT EXOSOMEN
Mikrovesikel oder Exosomen sind sehr kleine membranumhüllte Partikel, die von einer Zelle an ihre Umgebung abgegeben werden. Ihr Durchmesser beträgt etwa 100 Nanometer. Sie enthalten unter anderem Nukleinsäuren und Proteine aus ihren Ursprungszellen. Sie können von anderen Zellen aufgenommen werden und transportieren Moleküle sowie Signale zwischen Zellen. Die im Blut zirkulierenden Vesikel unterscheiden sich in Anzahl und Charakteristika erheblich zwischen gesunden und erkrankten Menschen.

Aus den Mikrovesikeln wurden einerseits Nukleinsäuren wie DNA und RNA analysiert. In einem zweiten Schwerpunkt steht aber auch die Gesamtheit der enthaltenen Proteine – das Proteom – im Fokus. Ein weiterer zentraler Schwerpunkt ist die Analyse der in den Vesikeln enthaltenen sogenannten mikroRNA. Darunter versteht man kleine RNA-Moleküle, die für die Genregulation von großer Bedeutung sind. „Wir wollen verstehen, welche biologischen und auch pathologischen Prozesse hinter den jeweiligen Markern stecken“, sagt ElSharawy. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler machten eine Bestandsaufnahme: Welche Bruchstücke der menschlichen DNA sind in den Vesikeln aus dem Blut enthalten? Und welche genetischen Mutationen gibt es? Anschließend verglich das Team die Unterschiede zwischen gesunden und erkrankten Menschen. ElSharawy: „Dabei mussten wir zunächst feststellen, welche der Mutationen bei den Erkrankten überhaupt entzündungsrelevant sind. Denn viele Genmutationen haben überhaupt keinen Einfluss auf die Entstehung einer CED.“ Nach systematischer Auswertung der Daten konnten die Teams aus Kiel und Lübeck erste potentielle Kandidaten identifizieren, die für die Verwendung als Biomarker in Frage kommen könnten. Das weitergehende Ziel des Projektes sind personalisierte Therapien, die spezifisch auf die jeweiligen Betroffenen mit seinen genetischen und molekularen Merkmalen abgestimmt sind.

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