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Epigenetische Fehlregulation

Suche nach dem Entzündungs-„Ausschalter“

Was unterscheidet eine chronische Entzündung von einer akuten? Eine Antwort darauf sucht ein vom Cluster gefördertes Projekt auf der Ebene der epigentischen Regulation. Die Vermutung ist, dass eine fehlerhafte Aktivierung oder Deaktivierung von Genen dazu führt, dass die Entzündung nicht mehr „abgeschaltet“ wird. Bei der Fehlersuche konzentriert sich der Kieler Molekularbiologe Dr. Robert Häsler auf eine ganz spezielle epigenetische Markierung – die DNA-Hydroxymethylierung. Sie ist ein vorübergehendes Signal – wie das gelbe Licht der Ampel – und weist auf Gene hin, die demnächst aktiviert werden.

„Es gibt erst seit kurzem die Möglichkeit, die Hydroxymethylierung genomweit darzustellen. Bis heute ist dazu im Krankheitskontext noch nichts publiziert worden“, sagt Dr. Robert Häsler vom Institut für Klinische Molekularbiologie der Kieler Universität. Zwar interessieren sich mittlerweile viele Arbeitsgruppen für das Epigenom, also die chemischen Veränderungen auf der DNA, die Auskunft darüber geben, welche Gene an- und welche ausgeschaltet sind. Dabei konzentrieren sie sich meist auf die DNA-Methylierung. Methylgruppen binden an bestimmte Stellen des DNA-Moleküls und hemmen zum Beispiel die Aktivität des betreffenden Genabschnitts. Die Hydroxymethylierung ist eine weitere chemische Modifikation, es ist quasi der Zwischenschritt von der methylierten DNA zur unmethylierten DNA. Interessant ist diese Markierung, weil sie ein dynamisches Signal ist und anzeigt, welches Gen demnächst aktiviert wird. Häsler: „Wir gehören zu den ersten, die sich dieses Signal genomweit anschauen. Ziel ist, die Dynamik der An/Aus-Prozesse von Entzündungen besser zu verstehen. Insbesondere interessiert uns der Vergleich zwischen chronischen und akuten Entzündungen, um spezifische Mechanismen einer chronischen Entzündung zu identifzieren.“

Robert Häsler
ist Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Der Molekularbiologe erforscht die molekulare Pathogenese komplexer Erkrankungen. Aktueller Schwerpunkt: epigenetische Regulationsmechanismen und Wechselwirkungen von Wirt und Mikrobiom. Kooperationspartner: Prof. Dr. Stefan Schreiber, Direktor der Klinik für Innere Medizin I und des Instituts für Klinische Molekularbiologie UKSH Kiel.

 

Für diese Analysen nutzen Häsler und sein Team Proben der Darmschleimhaut, die bei einer Darmspiegelung entnommen wurden. Die Proben stammen zum einen von Patientinnen und Patienten mit Colitis ulcerosa, die also eine chronisch entzündliche Darmkrankheit haben, und zum anderen von Personen mit einer akuten Entzündung des Darms, etwa in Folge einer Darminfektion. Diese werden mit Gewebeproben von gesunden Personen verglichen. Die Proben wurden bei Routineuntersuchungen bzw. im Zuge der Darmkrebsvorsorge entnommen. Zur weiteren Analyse der Schleimhautproben wird zunächst die DNA extrahiert, chemisch vorbereitet und sequenziert. „Aus den Sequenzierdaten können wir Rückschlüsse auf die Methylierung bzw. auf die Hydroxymethylierung ziehen. Uns interessiert, in welchem Verhältnis die Signale zueinander stehen. Eine Ampel, die auf grün ist, kann nicht gleichzeitig auf gelb sein. Wir sehen zwar nur ein an/aus-Signal, aber jedes Signal steht für eine Zelle. Die eine Zelle kann auf grün sein und die andere schon auf gelb. In meiner Probe habe ich Millionen Zellen, und dadurch erhalte ich einen Gradienten zwischen 0 und 100 Prozent rot, gelb oder grün. Damit haben wir ein genomweites Bild für chronisch bzw. akut entzündetes Gewebe im Vergleich zur Kontrolle.“

Im nächsten Schritt werden diese Daten mit Genen in Beziehung gesetzt, um herauszufinden, welches Gen an- oder ausgeschaltet ist. Falls ein „Schalter“ identifiziert wird, soll auch versucht werden, dessen Aktivität zu bestätigen.

GENOM IST NICHT GLEICH EPIGENOM
Wie werden in Zellen Gene an- und ausgeschaltet? Dies ist vereinfacht ausgedrückt die Frage, mit der sich die Epigenetik beschäftigt. Um zu verstehen, wie sich Zellen spezialisieren, Körperfunktionen gesteuert werden oder Krankheiten entstehen, reicht es nicht aus das Genom zu entschlüsseln, also die Bausteinfolge der einzelnen Gene zu kennen. Auch der Aktivitätszustand der Gene ist von Bedeutung, und dieser wird über kleine chemische Veränderungen auf der DNA und den sie umgebenden Proteinen, so genannte epigenetische Markierungen, wesentlich bestimmt. Weltweit arbeiten viele Forschungsgruppen daran, den epigenetischen Code zu entschlüsseln. Denn er gilt als der eigentliche Schlüssel zum Verständnis von normalen und krankhaften Prozessen. Durch chemische oder physikalische Umweltfaktoren kann das epigenetische Muster der Zelle verändert werden, ebenso durch Stress, eine Veränderung der Ernährung oder den normalen Alterungsprozess. Die Epigenetik liefert eine Erklärung dafür, wie Umweltfaktoren die Aktivität von Genen verändern. Wahrscheinlich wird die Entstehung vieler Krankheiten deutlich stärker durch fehlerhaftes An- oder Ausschalten von Genen und veränderte Genregulation beeinflusst, als durch Mutationen in der DNA-Sequenz, also Änderungen in der Basenabfolge des Erbguts.

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