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Interleukin-6

Molekulare Analyse des löslichen Rezeptors

Von besonderem Interesse für die Wirkung von Interleukin-6 (IL-6) ist der lösliche IL-6-Rezeptor. Da dieser frei im Blut zirkuliert, kann er prinzipiell überall im Körper ein von IL-6 vermitteltes Signal auslösen. Vorausgesetzt der Komplex aus IL-6 und löslichem Rezeptor bindet an das Oberflächenmolekül gp130, das von allen Zellen im Körper exprimiert wird. Diesen zweiten Signalweg, im Unterschied zum klassischen Signalweg über den membranständigen IL-6-Rezeptor, hat Professor Stefan Rose-John vor 20 Jahren aufgedeckt und als Trans-Signaling bezeichnet. Es ist für die pro-inflammatorische Wirkung entscheidend und lässt sich mittels des künstlichen Proteins sgp130Fc gezielt unterdrücken. Aktuell analysiert der Kieler Biochemiker in einem vom Cluster geförderten Projekt molekulare Details des löslichen IL-6-Rezeptors aus menschlichem Blut und untersucht, wie sich seine proteolytische Freisetzung beeinflussen lässt.

“Wir haben zuvor sehr viele Versuche im Tiermodell gemacht. Das sind jetzt die ersten Versuche mit menschlichem Material. Das Besondere beim Trans-Signaling ist ja, dass der Komplex aus IL-6 und dem löslichen Rezeptor auch auf Zellen, die keinen eigenen IL-6-Rezeptor haben, ein Signal auslösen kann. Eine Voraussetzung dafür, dass dieser Signalweg funktionieren kann, ist die Freisetzung des löslichen IL-6-Rezeptors“, erklärt Professor Stefan Rose-John vom Biochemischen Institut an der Universität Kiel. Die Plasmaspiegel von löslichem IL-6-Rezeptor und auch von natürlich vorkommendem löslichen gp130 sind wichtig, um die Effizienz des künstlichen Proteins spg130Fc abschätzen zu können. Die in der Kieler Biochemie entwickelte anti-entzündlich wirkende Substanz ist bereits in der klinischen Erprobung.

Stefan Rose-John

geschäftsführender Direktor des Biochemischen Instituts an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Leiter der Arbeitsgruppe Zytokine, Rezeptoren und Metalloproteasen. Sein Forschungsschwerpunkt: die biologische Rolle von Interleukin-6 und IL-6-assoziierte molekulare Prozesse.
Kooperationspartner: PD Dr. Christoph Garbers (Biochemisches Institut, Kiel), Prof. Dr. Andreas Tholey (Institut für Experimentelle Medizin, Kiel).

Normalerweise sind die Blutspiegel an IL-6 extrem niedrig. Sie liegen in der Größenordnung von 1 bis 5 pg/ml. Die Konzentration des löslichen Rezeptors liegt bei 40 bis 75 ng/ml und die des löslichen gp130 bei 250 bis 400 ng/ml. Rose-John: „Während einer Entzündung steigt die IL-6-Konzentration bis zu einem Faktor von 100.000 an. Bis zu einer Menge von 40 ng wird das vom löslichen Rezeptor weggefangen und bindet dann sofort an lösliches gp130 und wird neutralisiert. Bei höheren Konzentrationen kann es aber im ganzen Körper wirken.“ Somit ist nicht nur die IL-6-Konzentration wichtig, sondern auch die von löslichem Rezeptor und zirkulierendem löslichem gp130. Die „Auffangfunktion“ von natürlichem löslichem gp130 soll das künstliche Protein sgp130Fc verstärken. Auf diese Weise kann das Trans-Signaling reduziert werden, das Entzündungsprozesse auslöst bzw. aufrechterhält. „Wir haben festgestellt, dass bei allen entzündlichen Zuständen, die wir angeschaut haben, die Konzentration des löslichen Rezeptors steigt, im Blut von Mäusen oder Menschen. Für detaillierte Analysen zur Proteinstruktur wurde der lösliche Rezeptor aus menschlichem Blut gereinigt und im Proteomik-Labor von Professor Andreas Tholey charakterisiert. So wurde die Spaltstelle identifiziert, also die Stelle des Proteins, an der es von Proteasen geschnitten wird. Dieser Schneideprozess kann durch Glykosylierung, also das Anhängen von Zuckermolekülen an das Protein, beeinflusst werden, wie Rose-John und Dr. Christoph Garbers, Leiter der Arbeitsgruppe Zytokin Plastizität am Biochemischen Institut, Kiel, in weiteren Untersuchungen herausgefunden haben. „Das finden wir interessant. Denn die Glykosylierung kann man beeinflussen und dadurch auch die Freisetzung des Rezeptors. Und wir nehmen an, dass die Level vom löslichen Rezeptor wichtig sind“, erklärt Rose-John. Unterstützt wird diese Annahme durch einen weiteren Befund. So wurde das Blut von Menschen untersucht, die eine Snip (SNP, Single Nucleotid Polymorphismus) im Gen für den Rezeptor haben, also eine Variation eines einzelnen Basenpaares in dem entsprechenden DNA-Strang. „Diese Veränderung liegt genau an der Spaltstelle. Und Menschen, die diese Veränderung haben, haben höhere Blutspiegel an löslichem Rezeptor, und zwar fast 50 Prozent mehr, während die anderen Komponenten, sowohl IL-6 als auch gp130, gleich bleiben“, sagt Rose-John. Aus der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass Personen mit diesem SNP und damit mit höheren Blutspiegeln von löslichem IL-6-Rezeptor, und das sind etwa 30 Prozent der Bevölkerung, seltener unter anderem an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, rheumatoider Arthritis oder Typ1-Diabetes erkranken. Im Projekt gelang es durch genetische Veränderung an der Spaltstelle, die proteolytische Freisetzung des Rezeptors zu reduzieren.

ANTI-ENTZÜNDLICH WIRKSAM: PROTEIN SGP130 FC
Der anti-entzündliche Wirkstoff sgp130Fc ist das Ergebnis der langjährigen Zytokinforschung am Biochemischen Institut der Kieler Universität unter Leitung von Professor Stefan Rose-John. Das Besondere an sgp130Fc: Es hemmt nicht grundsätzlich alle Funktionen von IL-6, sondern schaltet nur das Trans-Signaling ab, das eine chronische Entzündung auslöst und unterstützt. Andere wichtige Funktionen des Zytokins in der Immunabwehr, im Stoffwechsel und bei der Leberregeneration bleiben weitgehend unberührt. Damit unterscheidet es sich von Molekülen, die Interleukin-6 komplett hemmen wie zum Beispiel der Wirkstoff Tocilizumab. Das Protein sgp130Fc imitiert das natürlicherweise im Blut vorkommende gp130. Durch Verknüpfung von jeweils zwei gp130-Molekülen ist es allerdings wesentlich wirksamer als das natürliche lösliche Protein. Es fängt zusammen mit dem löslichen IL-6-Rezeptor Interleukin-6 im Blut ab. Der Komplex kann somit nicht an das membranständige gp130 binden und kein Trans-Signaling auslösen. Dadurch wird die Entzündung gehemmt.

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