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Zelluläre Immunabwehr

Epigenetisches Profil verschiedener T-Zelltypen

Ein spezieller Antigen-Rezeptor hat einer kleinen Untergruppe von T-Zellen, den gamma/delta-T-Zellen, ihren Namen gegeben. Anstelle des vorherrschenden alpha/beta-T-Zellrezeptors tragen diese T-Zellen den alternativen gamma/delta-Rezeptor, kurz γδ-Rezeptor. Und der sieht nicht nur anders aus, er erkennt auch andere Antigene. Wie sich die γδ T-Zellen genau in ihrer Funktion von anderen T-Zellen unterscheiden, erforscht die Arbeitsgruppe von Professor Dieter Kabelitz. In einem vom Cluster geförderten Projekt versucht der Kieler Immunologe den Besonderheiten der speziellen Immunzellen auf epigenetischem Weg näher zu kommen. Dazu werden unter anderem genomweite Methylierungsmuster von γδ T-Zellen mit denen von anderen T-Zellen verglichen.

„Gamma/delta-T-Zellen (γδ-T-Zellen) unterscheiden sich von den ‚normalen‘ CD4+ und CD8+T-Zellen insbesondere durch die Antigene, die sie erkennen“, erklärt Professor Dieter Kabelitz, der das Kieler Institut für Immunologie leitet. Seit vielen Jahren befasst er sich mit diesen relativ seltenen Immunzellen, die nicht nur im Blut sondern auch im Gewebe wie zum Beispiel in der Darmschleimhaut vorkommen. Sein Interesse an den Zellen begründet sich vor allem auf der Erkenntnis, dass γδ-T-Zellen einen „Riecher“ dafür haben, wenn Zellen gestresst werden und in der Folge im Stoffwechsel etwas falsch läuft, was dann eine entsprechende Immunantwort einleitet. Während die vorherrschenden T-Zellen mit alpha/beta-Rezeptor Eiweißmoleküle in großer Vielfalt erkennen (und immer von HLA-Molekülen „präsentiert“ werden), „sieht“ der γδ-Rezeptor bestimmte kleinere Moleküle, nämlich phosphorylierte Stoffwechselprodukte. Solche Antigene werden von vielen Bakterien produziert und sezerniert. Deswegen spielen die gd T-Zellen auch eine Rolle in der Infektionsabwehr. Aber nicht nur dort. So produzieren auch viele Krebszellen ähnliche phosphorylierte Moleküle, die ebenfalls von γδ-T-Zellen erkannt werden. Sie sind daher auch interessant für neue Ansätze in der Krebstherapie. Kabelitz: „γδ-T-Zellen und auch die natürlichen Killer-T-Zellen (NKT-Zellen) sind Immunzellen, die „Stress“ wahrnehmen können, ohne dass sie wie normale T-Zellen hochkomplex prozessierte Peptid-Antigene sehen müssen. Sie erkennen Zelloberflächenmoleküle, die auf gesunden Zellen nicht vorkommen aber auf gestressten Zellen, egal ob eine Infektion oder auch ein Tumor Ursache für den Stress ist."


Dieter Kabelitz
ist Professor für Immunologie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Direktor des Instituts für Immunologie am UKSH Kiel.
Kooperationspartner: Jaydeep Bhat, Doktorand (Institut für Immunologie, Kiel). Weitere: Prof. Dr. Ole Ammerpohl (Institut für Humangenetik, Kiel) Prof. Dr. Sebastian Zeißig (ehemals Klinik für Innere Medizin Kiel, jetzt Universitätsklinikum Dresden). Jaydeep Bhat ist Doktorand am Institut für Immunologie

 In dem Cluster-Projekt geht es aber nicht um solche Krebstherapien. Vielmehr sollen grundlegende Besonderheiten und Funktionen der unterschiedlichen T-Zell-Subgrupen aufgeklärt werden. Im Vordergrund steht dabei die Frage, ob epigenetische Faktoren die Funktion und das Differenzierungsspektrum von γδ-T-Zellen beeinflussen. So werden einerseits genomweite Methylierungsmuster von αβ-T-Zellen mit denen von γδ-T-Zellen verglichen, um dadurch Gene zu identifizieren, die bei der Spezifikation der unterschiedlichen Zellen eine Rolle spielen. Die Methylierung ist ein wichtiger Mechanismus zur Genregulation. Durch Anhängen einer Methylgruppe an bestimmte Moleküle des DNA-Strangs wird das Abschreiben des Gens verhindert. Das Methylierungsmuster gibt also Aufschluss darüber, welche Gene abgelesen werden und welche nicht. Neben der Methylierung wird in dem Projekt auch eine weitere epigenetische Markierung – die Chromatinbeschaffenheit der Zellen – untersucht. Unter Chromatin versteht man die Mischung aus DNA und Proteinen, in der die Gene innerhalb einer Zelle vorliegen. Die Beschaffenheit des Chromatins ändert sich, je nach dem ob ein Gen abgelesen wird oder nicht. Und das kann man mit der so genannten ATAC-Sequenzierung (ATAC=Assay for Transposase-Accessible Chromatin) messen, die in Kooperation mit dem Kieler Institut für Humangenetik durchgeführt wird. „Wir erwarten, dass es Gene gibt, die in γδ-T-Zellen angeschaltet sind aber nicht in αβ T-Zellen und umgekehrt“, sagt Jaydeep Bhat, der in der Arbeitsgruppe von Kabelitz promoviert. „Das gibt uns Hinweise auf die Funktionsunterschiede dieser Zellen im Vergleich zu anderen T-Zellen. Außerdem wollen wir etwas darüber lernen, wie man die Zellen gezielt in ihrer Aktivität beeinflussen kann.“ Das wäre dann wieder für die Beeinflussung der γδ-T-Zellen bei Entzündungsprozessen aber auch für den gezielten Einsatz in der Krebstherapie interessant. Geplant sind außerdem in Kooperation mit dem Institut für Klinische Molekularbiologie, Kiel, RNA-Analysen sowie Untersuchungen von unterschiedlichen T-Zellen aus dem Darmgewebe von Patientinnen und Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Dadurch könnte man mehr über die Rolle der jeweiligen Zellen in chronischen Entzündungsprozessen erfahren.

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