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Datenbank VarWatch

Systematischer Abgleich für seltene Befunde

Mit den modernen Verfahren zur DNASequenzierung lässt sich heute zügig und zu akzeptablen Kosten das Genom von Patientinnen und Patienten nach Auffälligkeiten durchforsten. Dabei werden oft neue genetische Varianten aufgespürt, von denen nicht klar ist, ob sie klinisch relevant sind. Um abzuklären, ob die gefundene genetische Variante ursächlich für das klinische Erscheinungsbild der jeweiligen Person ist, braucht es mindestens einen zweiten unabhängigen aber klinisch gleichgelagerten Fall. Die innerhalb des Clusters entwickelte Datenbank VarWatch hilft bei dieser Suche nach Fällen mit ähnlichem Phänotyp und gleicher oder verwandter Mutation. Das Projekt wird von großen deutschen Genetik-Zentren unterstützt und startet 2017 die Pilotphase.

Die moderne Technik – genannt Next Generation Sequencing (NGS) – macht es möglich, das gesamte Genom oder gezielt einzelne Exome in kurzer Zeit zu sequenzieren. Was dabei an auffälligen Genvarianten gefunden wird, kann klinisch relevant sind, muss es aber nicht. „Wir sind mittlerweile an einem Punkt angekommen, wo die Sequenzierung einen so hohen Durchsatz erreicht hat, wo so viele Leute für relativ wenig Geld sequenziert werden können, dass öfter solche Fälle auftauchen, wo man nicht sagen kann, ob das kausal ist oder nicht“, erklärt Dr. Marc Höppner vom Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Kieler Universität. Denn die medizinische Genetik verlangt für diesen Kausalitätsnachweis mindestens zwei unabhängige gleichgelagerte Fälle. Diesen zweiten Fall mit gleicher oder ähnlicher Mutation und ähnlichem Beschwerdebild zu finden, ist schwierig, da es sich oft um sehr seltene Mutationen handelt.

Für diese Suche nach seltenen Genvarianten mit ungeklärter klinischer Relevanz, wurde unter anderem mit Förderung des Clusters ein neues Werkzeug entwickelt – die genetische Datenbank VarWatch. Bevor das System funktioniert, muss es aber erst mit Daten gefüttert werden. Und diese kommen automatisch mit der Nutzung. „Jede Anfrage bei VarWatch ist per Definition ein ungeklärter Fall und wird in das System aufgenommen. Wir haben kein riesiges Register, das man herunterladen und nach passenden Varianten durchsuchen kann. VarWatch funktioniert nach dem Prinzip Geben und Nehmen“, erklärt Projektleiter Höppner aus der IKMB-Arbeitsgruppe Genetik und Bioinformatik (Leitung: Professor Andre Franke). „Das heißt eine Anfrage an VarWatch ist mein konkreter Fall. Ich kann nicht sagen, gib mir mal alle Varianten in dem Gen xy. Ich kann nur meinen Fall eingeben und dann sagt VarWatch, ob es dazu einen Treffer hat oder nicht.“ Dieses Verfahren wurde gewählt, um einerseits den unkontrollierben Abfluss von potenziell sensiblen Daten zu verhindern und andererseits möglichst viele Personen zu motivieren, ihre Fälle mitzuteilen. Die Patienten werden beschrieben mit der Mutation, aber auch mit dem Phänotyp, also so, wie sie sich in der Klinik präsentiert haben. Wenn dann in der Zukunft eine Übereinstimmung gefunden wird, informiert das System beide Labore, so dass diese die ätiologische Relevanz der genetischen Variante abklären können.

Das Prinzip klingt recht simpel. Die Tücke liegt aber wie so oft im Detail. Höppner: „Eine Herausforderung ist zum Beispiel, wie definiert man Ähnlichkeiten. Zum Beispiel: Sind zwei Varianten ähnlich, wenn sie nicht identisch sind. Ein anderes Problem ist die Beschreibung des Phänotyps. Da hat jeder so seine individuelle Wahrnehmung und das Vokabular ist natürlich auch nicht einheitlich.“


Marc Höppner
ist wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Unviersität zu Kiel. Der promovierte Molekularbiologe hat sich auf die Anwendung bioinformatorischer Ansätze zum Studium
von Genom und Transkriptom spezialisiert. Kooperationspartner: Prof. Dr. Michael Krawczak (Institut für Medizinische Informatik und Statistik, Kiel).

Der primäre Zugang zu VarWatch erfolgt über existierende Bioinformatik-Portale. Alternativ dazu gibt es eine eigenständige Webseite über die Anfragen gestellt werden können. Die Dateneingabe ist dabei mehrfach gesichert, ähnlich wie beim Online-Banking. Neben den Daten, die durch die jeweiligen Anfragen erfasst werden, baut die Sammlung auf den im IKMB vorliegenden Daten auf. Dank einer Linzenzvereinbarung mit der Firma Qiagen konnte außerdem die HGMD-Datenbank (Human Gene Mutation Database) integriert werden. Diese Sammlung bietet eine umfassende und aktuelle Zusammenstellung des Spektrums vererbter Mutationen in menschlichen Genen und Beschreibungen, wie diese krank machen. „Jede Nutzerin und jeder Nutzer von VarWatch wird nicht nur gegen das interne VarWatch Inventar verglichen, das über die Zeit erstmal wachsen muss, sondern gleichzeitig auch gegen diese Datenbank“, betont Höppner.

Zielgruppe für das neue System sind in erster Linie Diagnostiker. „Das hat unter anderem den Grund, dass wir gerne eine gewisse Verantwortlichkeit zuordnen wollen. Das heißt, die Leute können dieses Tool nicht einfach nutzen, sondern sie müssen sich registrieren. Wir stellen dann sicher, dass sie auch wirklich Diagnostiker sind.“ Ausschlaggebend für dieses Vorgehen sind datenschutzrechtliche Gründe und die kritische Diskussion der Thematik in der Öffentlichkeit. „Mit so einem Tool bewegen wir uns auf einem sensiblen Gebiet. Wir sind zwar auf der sicheren Seite, zum Beispiel dadurch, dass wir die genetischen Daten anonymisieren und gar keine patientenrelevante Daten vorhalten. Aber das Thema wird auch aktiv diskutiert.“

VarWatch und seine Funktionen werden am IKMB implementiert und betrieben. In 2017 ist eine Beta-Testung durch 10 bis 20 ausgewählte Nutzerinnen und Nutzer geplant, die das System kontinuierlich revidieren und aktualisieren.

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