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Entzündung und Altern

Fox0-Proteine sind zentrale Schalter

Alterungsprozesse gehen einher mit einer geschwächten Abwehrkraft und einer erhöhten Entzündungsneigung. Das ist schon lange bekannt. Die zugrundliegenden genetischen und biochemischen Veränderungen sind jedoch unklar. Ein vom Cluster gefördertes Projekt trägt zur Aufklärung des Zusammenhangs zwischen Altern, Entzündung und Immunsystem bei. Eine zentrale Rolle spielen dabei der Faktor FoxO, antimikrobielle Peptide und die Zusammensetzung der Darmflora.

Wenn das Immunsystem mit zunehmendem Alter nachlässt, hängt das unter anderem mit dem
Langlebigkeitsgen Fox03a-Gen zusammen. Das haben schon vor einigen Jahren Studien an der Kieler Universität ergeben. Beim Menschen ist eine Variante des FoxO3a-Gens mit einer hohen Lebenserwartung verbunden, bei dem Modelltier Hydra ist das FoxOGen für die Unsterblichkeit des Tiers verantwortlich. Die Funktion des Gens wurde an dem Süßwasserpolypen Hydra untersucht. „Weil es bei der Hydra nur das eine Gen gibt, eignet es sich besonders als Modellsystem um herauszufinden, welche Prozesse von dem Gen gesteuert werden“, sagt Professor Thomas Bosch vom Zoologischen Institut der Kieler Universität. Tiere ohne FoxO besitzen deutlich weniger Stammzellen und wachsen langsamer, so ein Ergebnis der Forschung am Tiermodell Hydra, das so besonders ist, weil die Tiere unsterblich sind. „Das war nicht weiter verwunderlich“, so Bosch, „denn wir wissen
schon lange, dass Altern ein Stammzellproblem ist.“

Thomas Bosch
leitet die Arbeitsgruppe Zell- und Entwicklungsbiologie am Zoologischen Institut und Museum, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Der Evolutionsbiologe ist außerdem Sprecher des CAU-Forschungsschwerpunkts Kiel Life Science und Koordinator den SFB 1182 Entstehen und Funktionieren von Metaorganismen. Kooperationspartner: Prof. Dr. Thomas Roeder (Zoologisches Institut und  Museum, Kiel), PD Dr. Friederike Flachsbart (Institut für Klinische Molekularbiologie, Kiel); Prof. Dr. Christoph Kaleta, (Institut für Experimentelle Medizin, Kiel)

 

Auch die Annahme, dass FoxO3a ein bedeutendes Langlebigkeitsgen des Menschen ist, konnte im Tiermodell kausal bestätigt werden. „Die große Überraschung war, dass gleichzeitig auch das angeborene Immunsystem beeinflusst wird. Bei ausgeschaltetem FoxO-Gen veränderte sich das Expressionsmuster von antimikrobiellen Peptiden (AMP) im Epithel.“ FoxO-Proteine sind offensichtlich Schlüsselmoleküle, die die Gewebehomöostase und die angeborene Immunität verbinden. Ähnlich drastische Veränderungen des Immunsystems wie sie bei den genetisch veränderten Hydren beobachtet wurden, sind auch typisch für Menschen im Alter.

Da AMP wesentlich sind für die Aufrechterhaltung eines gesunden Mikrobioms, lag der Verdacht nahe, dass über das FoxO-Gen und die Modifikation der Darmflora größere Veränderung im Tier stattfinden, wenn das Gen ausgeschaltet oder herunterreguliert wird. Eine wesentliche Rolle des Darm-Epithels ist die Kontrolle und Gestaltung der dort ansässigen mikrobiellen Gemeinschaft. Effekte von epithelialen FoxO-Aktivitäten auf die Mikrobiota führen vermutlich zu verschiedenen sekundären physiologischen Veränderungen.

Um das komplexe Epithel-Umwelt-Netzwerk zu verstehen, das Entzündung und Altern sowie die Wechselwirkung zwischen Wirt und Mikrobiota steuert, wurden Transkriptomanalysen durchgeführt. Bosch: „Wir haben die Veränderungen der Genexpression im Wirt als Konsequenz auf die Ausschaltung des FoxO-Gens quantitativ erfasst. Die Ergebnisse sind noch nicht publiziert, aber es bestätigt sich, dass die antimikrobiellen Peptide in der Tat ganz stark betroffen sind. Die wichtige Schlussfolgerung heißt also weiterhin, die Maschinerie, die unser Gewebewachstum und Stammzellen steuert, ist gleichzeitig auch mitverantwortlich für das angeborene Immunsystem. Und das Mikrobiom spielt dabei eine ganz zentrale Rolle.“ Analysen des Mikrobioms ergaben, dass Veränderungen im AMP-Profil eine veränderte Bakterien-Zusammensetzung nach sich zieht.

Darüber hinaus stellte der Evolutionsbiologe fest, dass es auch einen umgekehrten Einfluss des Mikrobioms auf Fox0 gibt. „Wir haben ein keimfreies Tiermodell etabliert, ohne Bakterien, und stellen dort fest, dass die Abwesenheit der Mikroben sich auf die Expression von FoxO auswirkt. Das heißt es gibt ein Feedback. FoxO reguliert über die AMP das Mikrobiom und das Mikrobiom hat auch einen Einfluss auf FoxO.“

Die Ergebnisse am Hydra-Modell bestätigte Professor Thomas Roeder, der am Zoologischen Institut der Kieler Universität die Arbeitsgruppe Molekulare Physiologie leitet, in Untersuchungen an der Fruchtfliege (Drosophila).

„Alles, was wir hier entdecken, versuchen wir auf den Menschen zu übertragen“, so Bosch. Dazu werden die Ergebnisse der Tiermodelle, wo das Fox0-Gen ausgeschaltet oder überexprimiert war, mit den Befunden aus den Vergleichsstudien von hochbetagten Menschen (über 100 Jahre) mit jüngeren Alten in Beziehung gesetzt. „Dadurch versuchen wir das gesamte Regulationsnetzwerk der Alterungsprozesse beim Menschen mit der Rolle von FoxO zu verstehen.“ Diesen Part im Projekt hat PD Dr. Friederike Flachsbart und ihre Arbeitsgruppe vom Institut für Klinischen Molekularbiologie der Universität Kiel übernommen. „Am Ende steht das Ziel, dass wir durch die beiden Modellsysteme Fliege und Hydra und die immensen Vorkenntnisse bezüglich der Einflussprozesse beim Mikrobiom des Menschen, die Rolle der Stammzellregulation mit dem Mikrobiom aufklären können“, erklärt Bosch.

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