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Fettsäurerezeptoren

Einfluss auf Entzündung und Stoffwechsel

Die biologische Aktivität von mit der Nahrung aufgenommenen mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren ist vermutlich vielfältiger als bisher angenommen. Als Vorstufen von verschiedenen Botenstoffen (Thromboxanen, Prostaglandinen, Leukotrienen) haben sie Einfluss auf diverse Körperfunktionen, unter anderem auch auf Entzündungsprozesse. Das ist schon lange bekannt. Erst seit wenigen Jahren weiß man, dass auch die nicht enzymatisch umgesetzten Fettsäuren direkt pharmakologisch aktiv sind – vermittelt über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPRs), speziell GPR120. Dieser Rezeptor scheint insbesondere für Stoffwechselprozesse eine Rolle zu spielen. So wurde gezeigt, dass GPR120 die Insulin-Sensitivität und -Ausschüttung reguliert. Die bisher noch kaum erforschte immunmodulatorische Wirkung von GPR120, untersucht ein vom Cluster gefördertes Projekt mit verschiedenen Ansätzen.

Omega-3-Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (EPA) im Fischöl und alpha-Linolensäure (ALA) im Leinöl haben erwiesenermaßen günstige Effekte auf kardiovaskuläre und chronisch entzündliche Erkrankungen. Wodurch die positive Wirkung vermittelt wird, ist nur teilweise geklärt. „Man glaubte lange, dass diese Fettsäuren lediglich dann eine biologische Aktivität haben, wenn sie enzymatisch umgesetzt werden, insbesondere durch Lipoxygenasen und Cyclooxygenasen“, sagt Professor Christian Sadik von der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein am Campus Lübeck. Die so entstandenen Eicosanoide sind intra- und extrazelluläre Signalstoffe mit Wirkungen auf Blutgerinnung, Gefäßfunktion und Entzündung. Unabhängig davon können mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren aber auch direkt an Rezeptoren binden und darüber Körperfunktionen steuern. Ein solcher Fettsensor ist der G-Protein-gekoppelte Rezeptor 120 (GPR120). Er ist unter anderem auf der Oberfläche von Darmzellen, Leberzellen und Zellen des Fettgewebes vorhanden und reagiert bevorzugt auf ungesättigte langkettige freie Fettsäuren in der Nahrung. „Und GPR120 scheint auch eine immunmodulatorische Rolle zu haben“, so Sadik. „Man hat die Rezeptoren beispielsweise auch auf Makrophagen gefunden und gesehen, dass sich dadurch die Makrophagenaktivität beeinflussen lässt.“

Christian Sadik
ist Professor für Translationale Immundermatologie der Universität zu Lübeck und leitet die Arbeitsgruppe Angeborene Immunität an der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, UKSH Lübeck sowie die Klinische Forschergruppe 303 „Pemphigoid Diseases – Molecular Pathways and their therapeutic Potential“. Kooperationspartner: Prof. Dr. Matthias Laudes (Klinik für Inner Medizin I, Kiel), Prof. Dr. Markus Schwaninger (Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie  und Toxikologie, Lübeck), Dr. Dominik Schwudke,  (Forschungszentrum Borstel)

Wodurch dieser Effekt vermittelt wird, ist noch weitgehend unklar. Ziel des vom Cluster geförderten Projekts war, die Rolle der Fettsensoren an der Schnittstelle zwischen Autoimmunität und Stoffwechsel genauer zu beschreiben. Die Hypothese war, dass die GPR120-Aktivität reduziert ist, infolge der typischen westlichen Ernährungsgewohnheiten mit einer geringen Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren, und dass dies zu Autoimmun- und Stoffwechselerkrankungen beiträgt.

Ob der Fettsensor GPR120 als therapeutisches Zielmolekül taugt, untersuchte Sadik in Tiermodellen für rheumatoide Arthritis und Psoriasis. „Wir haben uns extra Psoriasis und Arthritis ausgesucht, da gut belegt ist, dass die Aktivität dieser Erkrankungen durch Fischöl reduziert werden kann. Gleichzeitig sind es unter den chronisch entzündlichen Erkrankungen diejenigen, die am stärksten mit Stoffwechselerkrankungen wir Diabetes oder Arteriosklerose assoziiert sind. Insofern haben wir hier ein große Potenzial gesehen.“ Für die Experimente im Mausmodell verwendete Sadik eine Substanz (Compound A), die bekanntermaßen GPR120 aktiviert und zwar in stärkerem Maß als Omega-3-Fettsäuren. Dadurch konnte isoliert der Effekt auf den Rezeptor untersucht werden. Die Hoffnung war, durch Gabe von Compound A, also durch Aktivierung des Rezeptors, die bei den Mäusen erzeugten entzündlichen Krankheiten von Haut und Gelenken zurückzudrängen. Die Ergebnisse waren ernüchternd. Sadik: „In unseren Modellen war die Aktivierung des Rezeptors allein therapeutisch nicht wirksam. Das heißt jetzt nicht, dass die Fettsäuren unwirksam sind, sondern dass deren Wirkung wahrscheinlich nicht über den Rezeptor GPR120 geregelt wird.“

Ergänzend zu den Arbeiten am Tiermodell hat Professor Matthias Laudes, Leiter der Ernährungsund Stoffwechselmedizin an der Klinik für Innere Medizin I am UKSH Kiel, die Signalwege von GPR120 im Zusammenhang mit dem Botenstoff wnt5a untersucht. Dieses Molekül wird bei Fettleibigkeit sowie bei Rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Sepsis vermehrt von Makrophagen freigesetzt und ist ein mögliches Bindeglied zwischen Stoffwechsel und Entzündung. Inwiefern GPR120 die wnt5a-Freisetzung von Makrophagen reguliert, untersuchte die Arbeitsgruppe von Laudes in Zellkulturexperimenten. Mit den G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 109A und 120 an der Schnittstelle von Neuroinflammation und Stoffwechsel hat sich Professor Markus Schwaninger, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität zu Lübeck, im Projekt auseinandergesetzt.

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