Sie sind hier: Startseite / Newsroom / Jahresberichte / 2016 / Immunmonitoring

Immunmonitoring

Krankheitsspezifische T- und B-Zellen

Die Oberflächenrezeptoren von T- und BZellen sind sehr vielfältig und dadurch in der Lage viele unterschiedliche Krankheitserreger und andere Antigene zu erkennen. Ob sich bei immunvermittelten Krankheiten wie chronisch entzündlichen Darmkrankheiten (CED) oder systemischem Lupus erythematodes typische Antigen-Rezeptor-Repertoires in Blutproben und Darmbiopsien nachweisen lassen, untersuchte ein vom Cluster gefördertes Projekt. Von Interesse ist dabei auch, ob und wie sich diese durch eine Behandlung mit therapeutischen Antikörpern verändern und ob sich daraus Prädiktoren für den individuellen Therapieerfolg ableiten lassen. Da es erst seit kurzem möglich ist, das gesamte Repertoire von T-Zell- oder B-Zell-Rezeptoren zu beurteilen, ist die Datenlage hierzu insgesamt dürftig.

Die Hypothese ist: Krankheiten mit einer Autoimmunkomponente resultieren in einem krankheitsspezifischen Repertoire von T-Zell-Rezeptoren (TCR) und B-Zell-Rezeptoren (BCR). Dieses Repertoire detailliert zu analysieren, könnte möglicherweise auch Hinweise auf Krankheitsauslöser offenbaren, darauf verweist Dr. Marie Dowds vom Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Universität Kiel. „Wenn T-Zellen vorrangig auf gewisse Proteine zum Beispiel aus der Nahrung oder dem Mikrobiom reagieren, ließe sich das beim Vergleich von kranken mit gesunden Menschen an auffälligen Mustern im TCR-Repertoire erkennen. Bestimmte T-Zell-Klone, die man bei CEDKranken häufiger fände als bei Gesunden, könnten auf einen Auslöser der Krankheit hindeuten.“

Auf der Suche nach solchen krankheitsspezifischen Repertoires haben Marie Dowds und Elisa Rosati, die am IKMB promoviert, Blut- und Darmschleimhautproben von CED-Kranken und Gesunden untersucht. Dazu wurde mittels Next Generation Sequencing das TCR-Repertoire der Proben analysiert. Zudem wurden mittels Durchflusszytometrie detailliert verschiedene Immunzellpopulationen bestimmt. Um die Effekte von zwei unterschiedlichen Antikörpertherapien zu erfassen, wurden die Analysen vor der ersten Behandlung sowie zu drei weiteren Zeitpunkten (2., 6. und 14. Woche) während der Behandlung wiederholt. Das bedeutet, zu allen vier Zeitpunkten mussten Blut abgenommen und mittels Darmspiegelung mehrere Darmbiopsien entnommen werden. Das ist sehr belastend für die Betroffenen und erklärt auch die mit nur 19 Personen relativ kleine Studienkohorte.
Im Zentrum der Kieler Untersuchungen standen chronisch entzündliche Darmerkrankungen und, da diese vor allem durch T-Zellen angetrieben werden, die Analyse der T-Lymphozyten. Analog dazu konzentrierten sich die Lübecker Projektbeteiligten auf den systemischen Lupus erythematodes und die B-Zell-Analytik.




Marie Dowds
ist Wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und kollaboriert eng mit dem Institut für Immunologie
(Leitung: Prof. Dr. Dieter Kabelitz), Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein Campus Kiel.

Krankheitsspezifische Auffälligkeiten konnten die Kieler Wissenschaftlerinnen nicht aufdecken. „Auffällig ist, dass es eine sehr große Variabilität zwischen den einzelnen Personen gibt. Deswegen ist es schwierig, klare Unterschiede oder auch Gemeinsamkeiten zu sehen“, erklärt Dowds. Ein weiterer Befund war, dass das TCR-Repertoire relativ ähnlich war an den vier Untersuchungszeitpunkten. „Ein großer Teil des Repertoires einer Person bleibt stabil über die Zeit und das ist unabhängig von der Art der Behandlung und unabhängig davon, ob es sich um eine kranke oder gesunde Person handelt“, ergänzt Rosati.


Elisa Rosati
ist Doktorandin in der Arbeitsgruppe Genetik und Bioinformatik (Leitung: Prof. Dr. Andre Franke) am Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel.
Kooperationspartner: Prof. Dr. Ralf Ludwig (LIED | Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie), Prof. Dr. Rudolf Manz (Institut für Systemische Entzündungsforschung, Lübeck), PD Dr. Kathrin Kallies (Institut für Anatomie, Lübeck).

Gerade was die Therapie angeht, war die Hoffnung, anhand des differenzierten Immunmonitorings Veränderungen nachzuweisen, die mit dem klinischen  Ansprechen auf die jeweilige Therapie korrelieren, und daraus Prädiktoren für das Therapieansprechen abzuleiten. Dies konnte in der kleinen Kohorte nicht gezeigt werden. Rosati: „Wir fanden weder eine medikamentenbezogene Veränderung, noch eine krankheitsspezifische TCR-Signatur. Es ist eher so, dass jede Person ein individuelles Repertoire hat und nur wenige Sequenzen bei verschiedenen Individuen gemeinsam vorkommen.“ Enttäuscht ist die Wissenschaftlerin dennoch nicht. „Grundsätzlich war die Studie spannend, weil so etwas vorher noch nicht untersucht wurde und wir einige interessante Dinge herausgefunden haben.“ So sei zum Beispiel das konstante Repertoire im Zeitverlauf interessant, da es etwas über das Verhalten von T-Zellen im Darm aussage, und der Wissensstand in diesem Feld noch sehr dürftig ist. Zudem habe das Projekt geholfen, die damit verbundenen Methoden zu etablieren und somit den Weg für weitere, weniger invasive Untersuchungen mit größeren Kohorten geebnet.

Und noch ein anderer Befund ist aufschlussreich, da er im Widerspruch zum vermuteten Wirkmechanismus einer der beiden Therapien steht. Der eingesetzte therapeutische Antikörper Vedolizumab bewirkt das weniger T-Zellen in den Darm wandern, so die Annahme. „Das sehen wir anhand unserer bisherigen Analysen nicht, obwohl die Patienten auf die Therapie ansprechen“, sagt Marie Dowds. „Das muss zwar nicht zwingend bedeuten, dass das Medikament so nicht wirkt. Aber es ist ein Hinweis dafür, dass es vielleicht noch einen anderen Wirkmechanismus gibt. Das deuten auch Ergebnisse von anderen Studien an.“

Artikelaktionen