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Regulierte Nekrose

Schlüsselrolle bei krankhaften Entzündungen

Nekrose, also der Untergang von Zellen, Zellverbänden und Geweben, läuft nicht nur zufällig und unkontrolliert ab, wie lange angenommen wurde. Vielmehr gibt es auch stark regulierte und genetisch kontrollierte Formen der Nekrose. Diese unter dem Begriff regulierte Nekrose zusammengefassten Arten des Zelltods sind entscheidend an Entzündungen und ihren klinischen Manifestationen beteiligt, wie aktuelle Studien zeigen. Bisher ist allerdings wenig bekannt über die physiologischen und pathophysiologischen Mechanismen und ihre evolutionäre Konservierung. Diese offenen Punkte adressiert ein vom Cluster gefördertes Projekt. Wie die regulierte Nekrose Entzündung kontrolliert, wird auf molekularer, zellulärer und Organ-Ebene an verschiedenen Modellorganismen sowie humanem Gewebe analysiert. Langfristiges Ziel ist es, potenzielle Ziele für pharmakologische Interventionen zu identifizieren.

Als alter, ursprünglicher Prozess lässt sich Entzündung bereits in einfachen Organismen wie dem Süßwasserpolypen Hydra ebenso wie in höheren Lebewesen wie der Maus oder dem Menschen nachweisen. Während Apoptose typischerweise nicht mit Entzündung einhergeht, sind nekrotische Prozesse fast immer mit Entzündungsreaktionen und entsprechenden pathophysiologischen Konsequenzen assoziiert. Im Fokus dieses Projekts steht daher die Frage, welchen Einfluss regulierte Formen der Nekrose auf Entzündungsreaktionen in Organismen von Hydra bis zum Menschen haben und wie sie die damit assoziierten pathophysiologischen Veränderungen beeinflussen. „In interdisziplinärer Kooperation werden wir die Rolle von Schlüsselmolekülen der regulierten Nekrose bei der Entzündung auf molekularer, zellulärer und organismischer Ebene untersuchen“, erklärt Professor Dieter Adam von Institut für Immunologie der Kieler Universität. Die Definition pathogener Gesetzmäßigkeiten der regulierten Nekrose bei Entzündungsreaktionen soll neue potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen identifizieren und die Basis für zukünftige Therapiestrategien bilden, die gegen regulierte Nekrose als Ursache für entzündliche Erkrankungen gerichtet sind.



Dieter Adam
ist Professor für Immunologie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Arbeitsgruppenleiter am Institut für
Immunologie am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel.

Für die regulierte Nekrose sind verschiedene Signalwege beschrieben. Charakteristisch für alle ist der Verlust der Integrität der Plasmamembran, etwa durch porenbildende Proteine. Dies legt den Grundstein für eine außerordentlich intensive Entzündungsreaktion. Gleichzeitig gehören Entzündungsbotenstoffe wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF α) zu starken Auslösern der regulierten Nekrose. „Indem regulierte Nekrose und inflammatorische Zytokine sich gegenseitig induzieren, treiben sie einen sich selbst verstärkenden Kreislauf an, den wir nekro-inflammatorische selbstverstärkende Schleife (necro-inflammatory auto-amplification loop) nennen. Ein pharmakologischer Hemmstoff der Nekrose ist bis heute für die Klinik nicht verfügbar, obwohl er dringend benötigt wird, um die Nekrose bei Krankheiten wie Schlaganfall, Herzinfarkt, Sepsis oder Organtransplantation zu unterbinden“, sagt PD Dr. Andreas Linkermann, der vor seinem Wechsel an die Universitätsklinik Dresden Oberarzt an der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten am UKSH Kiel war und das Projekt geleitet hat.


Andreas Linkermann
war Oberarzt an der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, UKSH Kiel, und Arbeitsgruppenleiter im nephrologischen Forschungslabor.
Mittlerweile arbeitet der habilitierte Internist und  Nierenfacharzt am Universitätsklinikum Dresden. Kooperationspartner: Prof. Dr. Stefan Schütze (Institut für Immunologie, Kiel), Prof. Dr. Thomas Bosch (Zoologisches Institut, Kiel).

Die regulierte Nekrose (RN) wird in dem Projekt auf verschiedenen Ebenen und mit verschiedenen Modellorganismen untersucht. Außerdem werden Gewebeproben von Patienten analysiert, die genetische Varianten für Zelltod-assoziierte Reaktionswege haben. Als Modellsystem dienen neben Knockout- und transgenen Mäusen auch die urzeitlichen Süßwasserpolypen (Hydra). Um die Relevanz von Auslösern und Botenstoffen für entzündliche Erkrankungen zu analysieren, werden zum Beispiel bei RN-defizienten Mausmodellen Nieren-Ischämie-Reperfusions-Schäden und intestinale Entzündungen induziert und anschließend die entzündungs-assoziierten Folgen erfasst. In einem anderen Experiment wird Darm- bzw. Nierengewebe, das von Personen mit chronisch entzündlichen Erkrankungen an Darm (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) und Nieren (Niereninsuffizienz) stammt, mit bekannten RN-Bestandteilen behandelt. Erforscht wird außerdem, inwieweit Caspase-8, ein wichtiges Enzym des programmierten Zelltods (Apoptose) die regulierte Nekrose relevant unterdrücken kann.

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