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Gemeinsame genetische Ursachen vieler entzündlicher Erkrankungen entdeckt

14.03.2016

Bisher waren viele Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Meinung, chronisch-entzündliche Erkrankungen würden sich gegenseitig verursachen. Menschen, die beispielsweise an einer entzündlichen Darmerkrankung leiden, erkranken im Vergleich zu Gesunden auch deutlich häufiger an einer Entzündung der Leber (Primär sklerosierende Cholangitis), der Gelenke (Arthritis) oder der Haut (Schuppenflechte). Eine aktuelle Studie unter der Federführung eines Teams aus dem Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ entkräftet diese Hypothese jetzt. In der Veröffentlichung im Fachjournal Nature Genetics konnten die Fachleute nämlich zeigen, dass bestimmte Veränderungen im Erbgut generell die Wahrscheinlichkeit erhöhen, eine chronisch-entzündliche Erkrankung zu erleiden. Es existieren also gemeinsame Ursachen für zahlreiche dieser Erkrankungen. Das Team verglich dazu die Erbgut-Profile von rund 52.000 Erkrankten und 34.000 gesunden Menschen.

Nach wie vor haben Fachleute nicht im Detail verstanden, warum manche Menschen verstärkt an entzündlichen Erkrankungen leiden und andere davon verschont bleiben. Die Ursachen dieser zahlreichen Krankheiten sind komplex. Vermutlich liegt ihnen eine Reihe von genetischen und umweltbedingten Ursachen zu Grunde. Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Professor Andre Franke, Mitglied im Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ und Institut für Klinische Molekularbiologie (Medizinische Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Universitätsklinikum Schleswig-Holstein), untersuchte jetzt das Erbgut von rund 86.000 Menschen. Dabei konzentrierten sich die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vor allem auf jene Genbereiche, von denen bereits bekannt war, dass sie verschiedene entzündliche Erkrankungen beeinflussen.

„Wir konnten in unserer Studie keinen Beweis für einen kausalen Zusammenhang auf genetischer Ebene zwischen bestimmten chronisch-entzündlichen Krankheiten finden“, sagt Erstautor Professor David Ellinghaus. „Patienten mit Mehrfacherkrankungen, die beispielsweise gleichzeitig unter einer entzündlichen Lebererkrankung und einer entzündlichen Darmerkrankung leiden, zeigen ein anderes molekular-genetisches Risikoprofil als Patienten mit einer klassisch entzündlichen Darmerkrankung wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.“ Dieses Ergebnis sei deswegen interessant, weil in beiden Fällen die Darmerkrankungen allein auf klinischer Ebene oft nicht eindeutig zu trennen sind. Allerdings scheinen viele übergeordnete gemeinsame ‚Entzündungs-Gene‘ zu existieren, die für mehrere Krankheiten ursächlich sind. Ellinghaus: „Wegen der Komplexität der Risikoprofile vermuten wir, dass verschiedene molekulare Mechanismen auch bei gemeinsamen ‚Entzündungs-Genen‘ zum Zuge kommen. Die Ergebnisse aus molekular-genetischen Untersuchungen könnten somit in Zukunft die Klassifizierung von entzündlichen Erkrankungen unterstützen.“

Die Studie ist die weltweit größte genetische Untersuchung zu krankheits-übergreifenden immunvermittelten Erkrankungen. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus 26 verschiedenen Ländern untersuchte Ellinghaus die Erbinformationen von 34.000 gesunden Menschen und 52.000 Betroffenen, die an einer chronisch-entzündlichen Erkrankung leiden. Dabei stieß das Team auf 27 weitere Genregionen, die auch mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Primär sklerosierender Cholangitis und Morbus Bechterew, einer entzündlichen Erkrankung der Gelenke, in Verbindung gebracht werden. „Veränderungen in diesen Genregionen führen wahrscheinlich zu einer veränderten Steuerung der Proteinherstellung“, sagt Ellinghaus. „In der Folge reagieren Zellen des Immunsystems verstärkt oder vermindert auf innere und äußere Reize, so dass die gesunde Balance zwischen Immunabwehr und -toleranz außer Kontrolle gerät.“ Bei vielen chronisch-entzündlichen Erkrankungen sei ein solches verändertes oder gestörtes Immunsystem ursächlich für den Ausbruch der Krankheit, erläutert der Bioinformatiker.

Die Daten aus der Studie wurden mittels der sogenannten „DNA microarray“-Methode erhoben. Das ist eine DNA-Chip-Methode, bei der auf einem Trägermaterial bestimmte DNA-Stücke vorhanden sind. Werden die Erbgutinformationen eines Menschen diesem Trägermaterial hinzugefügt, entsteht eine spezifische Reaktion. Dabei können pro Experiment bis zu einige Million Einzelmesswerte bezüglich der genetischen Variabilität eines Menschen ermittelt werden. Die Fachleute interessiert dabei besonders, welche Ausprägungen von Einzelnukleotid-Polymorphismen (sog. SNPs) innerhalb einer bestimmten Personengruppe vorliegen. Es ist bekannt, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen einen großen Einfluss auf verschiedenste Erkrankungen haben können, beispielsweise auf chronisch-entzündliche Erkrankungen.


Originalpublikation:
D. Ellinghaus, L. Jostins, S.L. Spain, A. Cortes, J. Bethune, B. Han, Y.R. Park, S. Raychaudhuri, J.G. Pouget, M. Hübenthal, T. Folseraas, Y. Wang, T. Esko, A. Metspalu, H.-J.Westra, L. Franke, T.H. Pers, R.K. Weersma, V. Collij, M. D’Amato, J. Halfvarson, A.B. Jensen, W. Lieb, F. Degenhardt, A.J. Forstner, A. Hofmann, The International IBD Genetics Consortium (IIBDGC), International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium (IGAS), International PSC Study Group (IPSCSG), Genetic Analysis of Psoriasis Consortium (GAPC), Psoriasis Association Genetics Extension (PAGE), S. Schreiber, U. Mrowietz, B.D. Juran, K.N. Lazaridis, S. Brunak, A.M. Dale, R.C. Trembath, S. Weidinger, M. Weichenthal, E. Ellinghaus, J.T. Elder, J.N.W.N. Barker, O.A. Andreassen, D.P. McGovern, T.H. Karlsen, J.C. Barrett, M. Parkes, M.A. Brown und A. Franke (2016): Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci. Nature Genetics, http://dx.doi.org/10.1038/ng.3528


Kontakt:
Prof. Dr. David Ellinghaus
Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ und Institut für Klinische Molekularbiologie an der Uni Kiel
Tel.: 0431/597-1963
E-Mail: d.ellinghaus@ikmb.uni-kiel.de

Prof. Dr. Andre Franke
Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ und Institut für Klinische Molekularbiologie an der Uni Kiel
Tel.: 0431/597-4138
E-Mail: a.franke@mucosa.de

 

Der Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces/Entzündungsforschung“ wird seit 2007 durch die Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder mit einem Gesamtbudget von 68 Millionen Euro gefördert; derzeit befindet er sich in der zweiten Förderphase. Die rund 300 Clustermitglieder an den insgesamt vier Standorten: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein), Lübeck (Universität zu Lübeck, UKSH), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften) forschen in einem innovativen, systemischen Ansatz an dem Phänomen Entzündung, das alle Barriereorgane wie Darm, Lunge und Haut befallen kann.

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