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Die Sprache der Proteine

In der Struktur lesen und eigene Sätze schreiben

Die Funktion von Proteinen liegt in ihrer Struktur begründet. Kennt man die detaillierte Struktur, lassen sich Vorhersagen über die Eigenschaften von Proteinen treffen. Und noch viel mehr. Professor Joachim Grötzinger hat seinen Forschungsschwerpunkt im Bereich der Strukturbiologie. Im Biochemischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel entschlüsselt er die Struktur von Proteinen. Dieses Wissen nutzt er, um durch gezielte Eingriffe die Funktion von Molekülen zu verändern.

 Die DNA enthält alle Informationen über Proteine. Übersetzt wird diese Information in lange Ketten von Aminosäuren, die sich je nach Abfolge zu ganz charakteristischen Mustern falten. Diese Faltung bestimmt die Funktion der Proteine. „Wenn man die Funktion verstehen will, muss man die Struktur kennen“, sagt Professor Joachim Grötzinger vom Biochemischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU). „Wir wollen die Sprache der Proteine verstehen.“ Mit Hilfe spezieller Methoden entschlüsselt Grötzinger mit seiner Arbeitsgruppe die dreidimensionale Struktur von Proteinen. Dazu müssen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zunächst die Proteine, die sie analysieren wollen, in großen Mengen künstlich herstellen. Was einfach klingt, sei aber der Teil, der am aufwändigsten ist und häufig am längsten dauert, erklärt Grötzinger. Denn es muss sichergestellt sein, dass alle Moleküle gefaltet und funktional gleich sind. Sie müssen sich außerdem genau so falten, wie sie es in ihrer natürlichen Umgebung, also in der Zelle, tun würden. Mittels NMR (nuclear magnetic resonance)-Spektroskopie weisen die Biochemikerinnen und Biochemiker dann die genaue Struktur des Proteins nach. Aufgrund dieser Informationen können sie Rückschlüsse auf die Funktion ziehen. „Auch die Art, wie Zellen miteinander kommunizieren, verläuft über die Struktur der Proteine“, sagt Grötzinger. Kennt man die Struktur und die Funktion eines Proteins, kann man in die Kommunikation eingreifen und Änderungen vornehmen. „Wenn man die Sprache versteht, kann man eigene Sätze schreiben.“ Denn seine Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter können bestimmte Aminosäuren austauschen und damit die Eigenschaften von Proteinen verändern.

Joachim Grötzinger
ist Professor für Biochemie an der Kieler Universität. Forschungsschwerpunkte seiner Arbeitsgruppe sind strukturbiologische Aspekte von Zytokinen und ihrer Rezeptoren sowie die Strukturaufklärung antimikrobieller Proteine. Dafür nutzen sie insbesondere die NMR-Spektroskopie in Zusammenarbeit mit Professor Frank Sönnichsen (Otto Diels Institut für Organische Chemie der CAU).

Joachim Grötzinger

Molekularer Klettverschluss

Einer der Schwerpunkt von Grötzingers Forschung sind antimikrobielle Peptide. Diese relativ kurzen Peptide sind natürlich vorkommende Antibiotika. Sie schützen den Organismus gegen Infektionen durch Erreger, indem sie zum Beispiel mit der Zellmembran von Mikroorganismen interagieren. Durch die Bindung der antimikrobiellen Peptide an die Zellmembran werden Mechanismen in Gang gesetzt, die zu Löchern in der Bakterienmembran führen und sie so zerstören. „Uns interessiert vor allem der Zusammenhang zwischen der Struktur und der Funktion“, sagt Grötzinger.

In Kooperation mit Professor Thomas Bosch vom Zoologischen Institut der CAU haben er und seine Arbeitsgruppe einen völlig neuartigen Mechanismus antimikrobieller Peptide entdeckt. Gegenstand ihrer Analysen war Hydramacin, ein antimikrobielles Peptid aus der Hydra. Dieses mussten sie zunächst in großen Mengen herstellen und reinigen. Dann haben Grötzinger und sein Team sich die Struktur angesehen. „Die NMR-Experimente führten zu einer schön geordneten Struktur, die allerdings eher ungewöhnliche Eigenschaften besitzt“, erklärt der Biochemiker. „Neben einem Gürtel von positiven Ladungen hat das Protein zwei hydrophobe Bereiche, wie zwei große Ohren.“ Und genau das sei so ungewöhnlich, denn normalerweise sind antimikrobielle Peptide „rundherum“ positiv geladen. So können sie sich an die Zellmembranen von Fremderregern anheften und sie zerstören. Aber die besondere Struktur von Hydramacin deutete auf einen anderen Wirkmechanismus hin.

 Das Designerprotein: sgp130Fc

Ein anderes Protein, an dem Grötzinger mit seiner Arbeitsgruppe geforscht hat, ist das antientzündliche Protein sgp130Fc. Das von Clustermitgliedern entwickelte Molekül richtet sich gegen Interleukin 6 (IL-6) und befindet sich bereits in der klinischen Erprobung. „sgp130Fc kann das IL-6 transsignaling in Zellen blockieren und so Entzündungen hemmen“, erklärt Grötzinger.

 Interessanterweise hemmt eine lösliche Form von gp130 im Blut ausschließlich transsignaling, aber nicht IL-6-Signale über den membranständigen IL-6-Rezeptor. Ein körpereigener Regulationsmechanismus steuert diesen Vorgang. Wenn viel lösliches gp130 im Blut vorliegt, wird der IL-6-Rezeptor-Komplex abgefangen. Er kann somit nicht an das membranständige gp130 binden und keine Entzündungsreaktion auslösen. Und genau an dieser Stelle setzt Grötzingers Arbeit an. In Zusammenarbeit mit Institutsdirektor Professor Stefan Rose-John entwickelten sie das Designerprotein sgp130Fc, das diesen Regulationsmechanismus unterstützt. „Wir wollten einen Superantagonisten von IL-6 entwickeln“, erklärt der Strukturbiologe, ein Molekül, das IL-6 hemmt. „Dafür haben wir zwei Aminosäuren in der Sequenz von IL-6 ausgetauscht, was dazu führte, dass die Affinität erhöht wurde.“ Das gehe nur, wenn man die räumliche Struktur genau kennt, sagt Grötzinger. sgp130Fc verknüpft jeweils zwei gp130-Moleküle und ist wesentlich wirksamer als das natürliche lösliche gp130.

Doch die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ruhen sich keineswegs auf ihrem Erfolg aus. „Wir wollen das sgp130Fc noch verändern, um die Wirkung weiter zu verbessern“, erklärt Grötzinger. Nebeneffekte sollen so vermindert und die Dosis, die für die optimale Wirkung nötig ist, verringert werden.

Nuclear Magnetic Resonance-Spektroskopie

Mit Hilfe der NMR-Spektroskopie (Kernresonanzspektroskopie) ist es möglich, die elektronische Umgebung einzelner Atome und die Wechselwirkung mit Nachbaratomen zu bestimmen. Dadurch erhält man ein genaues Bild der hochaufgelösten, dreidimensionalen Struktur von Molekülen in ihrer natürlichen Umgebung. Die Methode beruht auf der magnetischen Wechselwirkung von Atomkernen miteinander, mit der Elektronenhülle des Moleküls und äußeren Magnetfeldern. Die Struktur von Proteinen kann direkt in Lösung analysiert werden.

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