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Bewährte Infektabwehr

Spezifischer Angriff auf die Zellmembran

Antimikrobielle Peptide (AMP) bekämpfen Mikroorganismen vornehmlich, indem sie deren Zytoplasmamembran „durchlöchern“. Ein interdisziplinäres Konsortium im Cluster-Labor X entschlüsselt die komplette Proteinstruktur von AMPs und analysiert, welche strukturellen Änderungen sich durch die Interaktion mit der Membran ergeben. Ziel ist, den Zusammenhang von Struktur und Wirkung besser zu verstehen.

Antimikrobielle Peptide (AMP) sind zumeist Teil des angeborenen Immunsystems. Sie werden von Mensch, Tier, Pflanze, Einzellern, Pilzen und Bakterien gebildet und wären vermutlich die „besseren“ Antibiotika, wenn sie als Medikamente zur Verfügung stünden. Sie wirken sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien, gegen multiresistente Keime und, anders als klassische Antibiotika, auch gegen Pilze. Natürliche AMPs gibt es schon seit Jahrmillionen und - im Gegensatz zu der dramatischen Situation bei den bekannten Antibiotika – sind Resistenzen gegen sie aufgrund ihrer Wirkungsweise nicht zu erwarten. Weltweit forschen Arbeitsgruppen daran, diese potenten Moleküle auch therapeutisch nutzbar zu machen. Auch im Exzellenzcluster Entzündungsforschung stehen AMP im Fokus verschiedener Projekte. Ein interdisziplinäres Konsortium will zum grundlegenden Verständnis der Wirkmechanismen beitragen. „Wir wollen auf atomarer Ebene wissen, wie die Proteine miteinander, mit der Umgebung und mit den Membranen funktionieren“, erklärt Dr. Matthias Michalek vom Zoologischen Institut der Kieler Universität. „Es gibt vier bis fünf verschiedene Mechanismen, wie sie die Membranen zerstören, und diese wollen wir im Detail entschlüsseln.“

Antimikrobielle Peptide besitzen einen völlig anderen Wirkmechanismus als herkömmlichen Antibiotika. Sie lagern sich der Bakterienmembran an und interagieren mit den Lipiden in der Membran. Was dann geschieht, hängt von dem jeweiligen AMP ab.

Matthias Michalek ist seit 2013 wissenschaftlicher Mitarbeiter im Cluster-Labor X und Mitglied der Arbeitsgruppe von Prof. Matthias Leippe am Zoologischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Zuvor arbeitete er als Postdoc in Strasbourg, Frankreich.

„Manchmal zerfetzen sie förmlich die Membran bzw. es werden richtig große Löcher in die Membran gestanzt, so dass die Zelle ausläuft“, schildert Michalek. „Oder es bilden sich ganz kleine Poren, durch die nur Ionen strömen.“ Auch das ist tödlich für die Zelle, weil das Membranpotenzial zerstört wird. Für die Wirksamkeit der AMPs ist keine Bindung an spezifische Rezeptoren oder andere Proteine auf der Oberfläche von Membranen erforderlich. Michalek: „Sie interagieren nur mit den Lipiden der Zellmembran.“ Was dabei auf atomarer Ebene passiert, wie sich die Struktur der AMP verändert und wie die der Zellmembran, ergründet der Kieler Biochemiker Matthias Michalek gemeinsam mit anderen Cluster- Mitgliedern. Beteiligte Arbeitsgruppen sind an der CAU diejenigen von Professor Matthias Leippe (Zoophysiologie), Professor Joachim Grötzinger (Biochemischen Institut), Professor Frank Sönnichsen (Organische Chemie) und Professor Andreas Tholey (Systematische Proteomics und Bioanalytik) sowie am Forschungszentrum Borstel die von Professor Thomas Gutsmann (Biophysik).

Für die Strukturaufklärung nutzen die Wissenschaftler die NMR-Spektroskopie. Damit wollen sie zum einen die komplexe Struktur des Proteins darstellen, also auch wie es gefaltet oder wo es zum Beispiel schraubenförmig gedreht (Helix) ist, und außerdem wollen sie verstehen, was strukturell passiert, wenn es mit Lipiden interagiert. Michalek: „Wenn ein Protein zum Beispiel Helices (schraubenförmige Strukturen) ausbildet, wollen wir wissen: Wie verschieben sich die Helices zueinander? Wie öffnet sich die Faltung? Welche Aminosäure ist mit den Lipiden in Kontakt? Ist das für die Funktion wichtig? Und wenn ja, was würde passieren, wenn wir die Aminosäure herausnehmen? Ist das Protein dann nicht mehr funktionsfähig?“ Die Kenntnis der Zusammenhänge von Funktion und Struktur ist wichtig, um die grundlegenden Mechanismen dieser Effektormoleküle zu verstehen. Dieses Verständnis kann auf weitere AMPs übertragen werden, um somit beispielsweise auch bei Erkrankungen ein Fehlverhalten der AMPs als mögliche Ursache ausmachen zu können.

„Die interdisziplinäre Zusammenarbeit macht für mich den besonderen Reiz der Arbeit aus“, betont Michalek. „Wir können die Proteine identifizieren, herstellen, funktionell untersuchen, ihre Struktur aufklären und über die Struktur noch weitere funktionelle Untersuchungen machen. Diese Zusammenarbeit ist nicht selbstverständlich für Forschergruppen. Für mich war das der Grund hierher zurück zu kommen.“

Steckbrief Cluster-Labor X

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