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Antimikrobielle Peptide

Interagieren mit Immunzellen

Antimikrobielle Peptide (AMPs) wirken einerseits direkt antibakteriell, andererseits treten sie auch in Wechselwirkung mit Immunzellen. Innerhalb eines vom Cluster geförderten Projekts untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vom Forschungszentrum Borstel, der Universität Kiel und der Universität Lübeck, wie AMPs die Funktion der Immunzellen des Wirtes spezifisch modulieren und so eine überschießende Entzündungsreaktion, zum Beispiel bei einer Sepsis, vermeiden können.

Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind kleine Einweißmoleküle und gehören zur angeborenen Immunabwehr. Sie schützen den menschlichen Organismus vor Infektionen, indem sie Bakterien und teilweise auch Viren zerstören. „Aufgrund ihrer besonderen Beschaffenheit gehen die relativ kleinen Proteine sehr allgemeine Wechselwirkungen mit Proteinen und Membranen ein“, erklärt Professor Thomas Gutsmann, der die Forschungsgruppe Biophysik am Forschungszentrum Borstel leitet. Sie interagieren einerseits mit Oberflächenstrukturen von Mikroorganismen und leiten dadurch deren Zerstörung ein. Andererseits interagieren AMPs auch mit Immunzellen und greifen so in Signalwege der Entzündungskaskade ein. Was auf der Ebene der Immunzellmembran bei der Interaktion mit AMPs passiert, untersucht Gutsmann zusammen mit PD Dr. Andra Schromm, die die Forschungsgruppe Immunbiophysik am Forschungszentrum Borstel leitet.

Thomas Gutsmann
ist Professor für Biophysik an der Universität zu Lübeck und Arbeitsgruppenleiter am Forschungszentrum Borstel. Im Fokus seiner Forschung stehen Lipidmembranen und deren Interaktion mit Proteinen und Peptiden.

Kooperationspartner: PD Dr. Andra Schromm, Leiterin der Arbeitsgruppe Immunbiophysik am Forschungszentrum Borstel. Laura Paulowski, Doktorandin am Forschungszentrum Borstel. Weitere: Prof. Dr. Christian Hübner (Institut für Physik, Lübeck), Prof. Dr. Matthias Leippe (Zoologisches Institut, Kiel).

Bei dem Cluster-Projekt konzentrieren sie sich vor allem auf den Signalweg ausgehend vom Toll-like Rezeptor 4, der durch Lipopolysacharid (LPS) in Gang gesetzt wird. LPS, auch Endotoxin genannt, ist ein so genannter Pathogenitätsfaktor. Das Endotoxin wird beim Zerfall der Bakterienmembran freigesetzt und löst im Körper Entzündungen aus. Schromm: „Die Überreaktion des Immunsystems auf diesen Pathogenitätsfaktor ist letztendlich das, was im Körper den Schaden hervorruft. In der Regel verfügt das Immunsystem über Regulationsmechanismen, die gegensteuern. Dabei spielen auch antimikrobielle Peptide eine Rolle.“ Ziel des Forschungsprojekts ist es, den Mechanismus aufzuklären, mit dem AMPs lokale oder systemische Entzündungsreaktionen des Immunsystems regulieren können. „Wir wollen verstehen, wie der Körper das macht“, so Gutsmann. Aufbauend auf dieser Erkenntnis ließen sich eventuell neue Therapieansätze oder neue Substanzen entwickeln, die solche Entzündungsreaktionen in Schach halten, etwa um eine Sepsis zu behandeln. Im Zentrum des Projekts steht die detaillierte Analyse der Vorgänge auf Ebene der Immunzellmembran. Wie interagieren AMPs mit der Membran von Immunzellen? Wie verändert sich dadurch die Organisation von Proteinen, die an der durch LPS ausgelösten Signaltransduktion beteiligt sind, die also das Signal „das ist ein Endotoxin“ weiterleiten? „Wir vermuten, dass durch Interaktion mit AMPs die Aktivierbarkeit von Immunzellen stark beeinflusst wird“, sagt Thomas Gutsmann. Das sei aber kein genereller Einfluss, sagt die Biologin Andra Schromm. Die Hypothese ist: „Es wird sehr spezifisch die Aktivierung des Toll-like-Rezeptorsystems beeinflusst. Für andere Signale zum Beispiel durch Zytokine bleiben die Immunzellen empfänglich, sind also nicht einfach insgesamt inhibiert. Das ist natürlich interessant, weil nur der eine Signalweg beeinflusst wird, der die Überreaktion des Immunsystems vermittelt.“ Den AMP-Wirkmechanismus studierten Gutsmann, Schromm und die Doktorandin Laura Paulowski auf verschiedenen Ebenen, mittels Modellsystemen, Zellkulturen und im Mausmodell. Anhand von im Labor nachgebauten Lipidmembranen analysierte Paulowski zum Beispiel die Orientierung der Peptide an der Membranoberfläche. Dafür nutzte sie verschiedene Methoden, unter anderem die Fluoreszenzmikroskopie in Kooperation mit dem Lübecker Institut für Physik (Prof. Dr. Christian Hübner) sowie die Synchrotronstrahlung am Deutschen Elektronen-Synchrotron (DESY) in Hamburg. Außerdem kooperierte sie mit dem Karlsruher Institut für Technologie (KIT). „Da kann man sich angucken, ob das Peptid in die Membran insertiert, ob es nur flach oben drauf liegt, ob es wirklich als Helix vorliegt oder als random coil (zufälliges Knäul, ohne erkennbare Sekundärstruktur)“, erklärt die Doktorandin. Darüber hinaus wurde mit einem Kooperationspartner in Spanien untersucht, ob durch Gabe verschiedener AMPs bei Mäusen, die LPS oder Bakterien injiziert bekamen, die Überlebenschance verbessert werden kann. Dabei kam heraus: „Bei einigen der getesteten AMPs steigt die Überlebenswahrscheinlichkeit deutlich“, so Gutsmann. „Insgesamt haben wir eine antiinflammatorische Wirkung festgestellt“, ergänzt Schromm. „Diese ist spezifisch für die Aktivierung des LPS-Rezeptorsystems.“

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