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Autoantikörper

Wann machen sie krank und wann nicht?

Autoantikörper erkennen eigene Körperstrukturen und können Erkrankungen wie zum Beispiel die rheumatoide Arthritis oder das bullöse Pemphigoid, eine blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut, auslösen, indem sie Entzündungszellen in den entsprechenden Geweben aktivieren. Sie sind aber nicht immer krankheitsauslösend. So gibt es auch Menschen, die Autoantikörper produzieren, ohne krank zu sein. Und bei Personen mit Autoimmunerkrankungen stellt man fest, dass sie oft schon Jahre vor Ausbruch der Erkrankung Autoantikörper produzieren. Wie sich Autoantikörper von gesunden Menschen und Patientinnen und Patienten mit Autoimmunerkrankungen der Haut hinsichtlich Entstehung und Wirkung unterscheiden, untersuchen die Lübecker Cluster-Professoren Marc Ehlers und Enno Schmidt in einem vom Cluster geförderten Projekt. Ziel dieser Arbeiten ist es, in Zukunft potentielle Autoimmunpatienten frühzeitig zu erkennen und damit früher behandeln zu können.

Die Wirkung von Antikörpern wird maßgeblich durch deren Subklasse und Art der Glykosylierung, also die Anwesenheit oder das Fehlen bestimmter Zuckerbausteine, beeinflusst, erklärt Prof. Dr. Marc Ehlers von der Universität zu Lübeck. In vorhergehenden Arbeiten fand der Immunologe heraus, dass gering verzuckerte IgG Antikörper pro-entzündlich und stark verzuckerte IgG Antikörper entzündungshemmend wirken. Ob die Antikörper stark oder gering glykosyliert werden, hängt davon ab, wie die Antikörper-produzierenden B-Zellen aktiviert werden. Ehlers: „Die Antikörper-Glykosylierung spiegelt die Antigen-spezifische T- und B-Zellantwort wider. Sie eignet sich deshalb als hervorragender diagnostischer Marker einer Antigen-spezifischen Immunantwort. Hoch-entzündliche Immunantworten induzieren nicht-galaktosylierte Antikörper, wohingegen niedrig-entzündliche und suppressive Immunantworten galaktosylierte und zusätzlich terminal sialylierte Antikörper induzieren.“ Die Art der B-Zell-Aktivierung entscheidet dabei über die Runter- oder Hochregulierung von Enzymen, die die verschiedenen Zuckerbausteine in den differenzierten Plasmazellen an die Antikörper knüpfen. „Wir denken, dass man deshalb Plasmazellen in pro-inflammatorische und immunsuppressive Plasmazellen unterscheiden kann“, so Ehlers. Die Wirkung der verschieden verzuckerten Antikörper wird dabei nicht nur über klassische Fc Rezeptoren vermittelt, sondern auch über Rezeptoruntereinheiten aus der Familie der C-Typ Lectin Rezeptoren. Die Gesamtkomposition des Rezeptorkomplexes entscheidet letztendlich über aktivierende oder inhibierende Signale in den Zielzellen.

Marc Ehlers
ist Professor für angeborene Immunität an der Universität zu Lübeck und leitet das Labor für Toleranz und Autoimmunität am Institut für Systemische Entzündungsforschung in Lübeck.
Kooperationspartner: Prof. Dr. Dr. Enno Schmidt, Direktor am Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie (LIED), Klinik für Dermatologie, UKSH Lübeck. Weitere: Prof. Dr. Stefan Rose-John, Prof. Dr. Björn Rabe (beide Biochemisches Institut, Kiel); Prof. Wolfgang Lieb (Institut für Epidemiologie und Popgen Biobank, Kiel), Prof. Saleh Ibrahim, Prof. Ralf Ludwig, Prof. Detlef Zillikens (alle Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie)

Welchen Einfluss genetische Prädispositionen und speziell das Zytokin Interleukin-6 auf die Entstehung von pro-entzündlich glykosylierten IgG-Antikörpern haben, analysiert das vom Cluster geförderten Projekt im Zusammenhang mit blasenbildenden Haut-Autoimmunerkrankungen. Ziel ist, die Entstehung und Funktion von pro-inflammatorisch glykosylierten IgG Autoantikörpern, die aus Patientinnen und Patienten mit bullösem Pemphigoid isoliert werden, besser zu verstehen. „Die Idee, dass nur nicht-galaktosylierte IgG Autoantikörper das bullöse Pemphigoid auslösen, gibt dem Verständnis der Entstehung dieser Krankheit eine neue Dimension und Hinweise und Ansatzpunkte für neue Therapien“ erklärt Prof. Dr. Dr. Enno Schmidt. Diese Idee soll nun an einem kürzlich von der Arbeitsgruppe von Professor Enno Schmidt entwickelten Mausmodell des bullösen Pemphigoid überprüft werden. Dieser und weiteren Arbeiten von Professor Marc Ehlers in Kooperation mit verschiedenen Arbeitsgruppen liegen zwei Hypothesen zugrunde: 1. Gesunde Menschen mit Autoantikörpern unterscheiden sich von Erkrankten durch die Art der Autoantigen-spezifischen T- und B-Zellantwort und damit durch die Autoantikörper-Glykosylierung. Damit hätte man einen gut messbaren Parameter, um den Grad von Entzündungen Antigen-spezifisch zu bestimmen. So könnte man bei (noch) gesunden Menschen durch regelmäßige Kontrolle der Art der Autoantikörper-Glykosylierung ein Umschlagen in der T- und B-Zellantwort feststellen und damit den Beginn der Krankheitsentwicklung frühzeitig erkennen. 2. Autoantigen-spezifische Immunantworten können mit sialylierten Autoantigen-spezifischen Autoantikörpern verhindert werden. Wenn es gelänge sialylierte Autoantigen-spezifische IgG Autoantikörper herzustellen und zu applizieren, dann könnte dies einen innovativen Ansatz zur spezifischen Therapie von Autoimmunerkrankungen darstellen. Bisher unterdrückt man bei der Behandlung von Autoimmunpatienten immer das gesamte Immunsystem.

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