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Entzündungen im Gehirn

Signalwege des Gefäßuntergangs

Die Alzheimerkrankheit wird von chronischen Entzündungsprozessen im Gehirn begleitet. Diese schädigen zerebrale Blutgefäße, beeinträchtigen die Blut-Hirn-Schranke und ziehen Funktionstörungen des zentralen Nervensystems nach sich. Der Pharmakologe Professor Markus Schwaninger aus Lübeck und der Biochemiker und Zellbiologe Professor Paul Saftig aus Kiel erforschen die Signalwege, die zum Gefäßuntergang im Gehirn führen.

Das Blutgefäßsystem im Gehirn spielt eine zentrale Rolle bei Erkrankungen des Gehirns wie dem Schlaganfall oder der Alzheimerdemenz. Von Interesse in diesem Zusammenhang sind vor allem die zerebralen Endothelzellen, da sie für Struktur und Funktion der Gefäße besonders wichtig sind. Entzündungsprozesse können das Endothel schädigen und die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger machen. Welche Mechanismen hierbei von Bedeutung sind, untersucht ein vom Cluster gefördertes Projekt. Hierbei steht die TGF-beta-acitvated Kinase 1 (TAK1) und deren Signalweitergabe an die Kinase des NF-κB Inhibitors (IKK) im Mittelpunkt. „Dieser intrazelluläre Signalweg (TAK1-IKK) gewährleistet die Integrität der Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke formen“, erklärt Professor Markus Schwaninger vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität zu Lübeck. „Wir haben bei Mäusen TAK1 in Endothelzellen ausgeschaltet. Dadurch kommt es zu einem Untergang von Blutgefäßen, wie wir in früheren Arbeiten gesehen haben. Einen ähnlichen Gefäßuntergang findet man auch im Gehirn von Alzheimerpatienten.“

Die Frage ist, ob bei der Alzheimerkrankheit die Aktivierung von TAK1 gestört ist. Daraus ließe sich möglicherweise ein neuer Therapieansatz ableiten. Wichtig für die Aktivierung der Kinase erscheint die Protease ADAM 10, die auch anderweitig bei der Alzheimer-Pathogenese eine Rolle spielt. So wurde entdeckt, dass ADAM 10 als ein entscheidender molekularer Schalter bei der Entstehung der krankmachenden Ablagerungen in den Gehirnen von Alzheimerpatienten beteiligt ist. Ziel der aktuellen Kooperation mit Professor Paul Saftig vom Biochemischen Institut der Kieler Universität war daher zu untersuchen, wie sich ein Verlust an ADAM 10 auf Gehirnendothelzellen auswirkt. Das Projekt untersucht am Tiermodell für die Alzheimerkrankheit, ob und wie ADAM 10 die Undurchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und das Überleben von Endothelzellen im Gehirn kontrolliert. Zunächst wird beobachtet, wie der Signalweg TAK1-IKK durch den Mangel von ADAM 10 in Hirnzellen beeinträchtigt. Anschließend werden die Folgen des ADAM 10-Mangels auf die Blut-Hirn-Schranke und das Überleben der Hirn-Endothelzellen in vivo untersucht.

Markus Schwaninger

leitet das Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität zu Lübeck. Schwerpunkte seiner Forschung: Blut-Hirn-Schranke und Durchblutungsstörungen des Gehirns.

Kooperationspartner: Prof. Dr. Paul Saftig, Biochemisches Institut, Kiel, Leiter der Arbeitsgruppe „Transgene Maus- und molekulare Zellbiologie“.

“Wir haben zunächst ADAM 10 in Gehirnendothelzellen von Mäusen ausgeschaltet und anschließend die Hirngefäße histologisch untersucht. Interessanterweise veränderte sich die Anatomie der Gefäße“, so Schwaninger. Zwar fand sich kein Untergang von Gefäßen, wie das bei Alzheimer und TAK1-defizienten Mäusen der Fall ist. Aber die Gefäße waren in ihrer Form verändert und die Blut-Hirn-Schranke war durchlässiger. Schwaninger: „Das findet man auch bei der Alzheimerkrankheit, wenn auch nicht so extrem wie bei unserem Mausmodell. Durch den Verlust der Endothelzellen ist die Blut-Hirn-Schranke gestört und Plasmaproteine können ins Gehirn eindringen und es schädigen.“ Über welche Wege ADAM 10 die Integrität der Barriere schützt und welche Proteine Ziel der Protease sind, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.

STICHWORT BLUT-HIRN-SCHRANKE
Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor im Blut zirkulierenden Krankheitserregern, Toxinen und Proteinen. Wesentliches Element der Blut-Hirn-Schranke ist das Endothel – die innerste Wandschicht der Blutgefäße. Die Endothelzellen sind über feste Zell-Zell-Verbindungen, sogenannte Tight Junctions, miteinander verbunden und stellen einen hochselektiven Filter dar. Durch diesen Filter werden benötigte Nährstoffe zugeführt und entstandene Stoffwechselprodukte abgeführt. Spezielle Transportprozesse gewährleisten die Ver- und Entsorgung. Bei neurodegenerativen Erkrankungen kommt es häufig zu Defekten der Blut-Hirn-Schranke. Sie wird durchlässiger für Stoffe, die im gesunden Zustand nicht ins Gehirnparenchym eindringen. Unklar ist, ob das Ursache oder Folge der Erkrankung ist.

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