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Medizinische Systembiologie

Interview mit Christoph Kaleta

Die komplexen Prozesse in Zellen, Organen und Organismen lassen sich nicht allein mit biologischen Methoden ergründen. Um die Dynamik von biologischen Systemen als Ganzes zu verstehen, braucht es einen anderen Ansatz. Diesen bietet die Systembiologie, sie verknüpft experimentelle Methoden mit Techniken aus Mathematik und Informatik. Im Exzellenzcluster Entzündungsforschung vertritt der Bioinformatiker Professor Christoph Kaleta seit 2014 diese Forschungsdisziplin am Standort Kiel. Im Interview gibt er Einblick in sein Arbeitsgebiet.

Wie definieren Sie Medizinische Systembiologie?
CHRISTOPH KALETA: Die Medizinische Systembiologie analysiert großskalige medizinische Datensätze, insbesondere molekularbiologische Daten wie das Transkriptom (die Gesamtheit der übersetzten Erbinformation), das Proteom (die Gesamtheit der Eiweiße in einer Zelle oder einem Gewebe) oder das Metabolom (charakteristische Stoffwechseleigenschaften einer Zelle oder eines Gewebes). Um die Daten verständlicher zu machen, brechen wir sie auf eine fassbare Menge von Reaktionswegen herunter. Das bedeutet, wir vereinfachen große Datensätze auf eine bestimmte Menge von Schlüsselreaktionen und vergleichen diese zwischen gesunden und kranken Menschen. Dann schauen wir, wie sich Reaktionswege oder Konzentrationen von bestimmten Metaboliten (Stoffwechselprodukten) zwischen Gesunden und Kranken unterscheiden. Aufbauend darauf erfolgt die Modellierung. Wir versuchen, den Stoffwechsel im gesunden oder kranken Zustand am Computer nachzustellen. Mit Hilfe eines solchen Modells kann ich am Computer verschiedene Szenarien testen und die Folgen zum Beispiel auf den Stoffwechsel erfassen. Mit speziellen Methoden kann ich für jedes einzelne Enzym im Organismus sehen was passiert, wenn ich dessen Aktivität verstärke oder vermindere, wie stark bewege ich mich dann vom kranken zum gesunden Zustand. So lassen sich etwa Stoffwechselwege identifizieren, die besonders relevant für eine Krankheit sind und durch deren gezielte Veränderung der Gesundheitszustand von Patientinnen und Patienten verbessert werden kann.

Bei welchen Fragestellungen halten Sie diesen Ansatz grundsätzlich für angebracht?
Das Gebiet der Systembiologie, auf dem ich arbeite, war traditionell sehr stark auf die Mikrobiologie fokussiert und hat sich erst in den letzten Jahren in der Medizin etabliert. Wir bereiten hier immer noch die Grundlagen vor. Ein Gebiet, wo es bereits erste Erfolge gab, ist die Krebsforschung, wo neue Ansatzpunkte für Chemotherapien identifiziert wurden. Mit Hilfe der Systembiologie und dem Wissen über den Stoffwechsel des Menschen konnte man nach Enzymen suchen, die für das Krebswachstum besonders wichtig sind, im Stoffwechsel der Patientinnen und Patienten aber nur geringe Bedeutung haben. Für bestimmte Arten von Nierenkrebs wurde ein Stoffwechselweg gefunden, der nur für Krebszellen wichtig ist. Dieser Weg ist ein potenzielles Ziel für Medikamente, da dadurch spezifisch Krebszellen und
nicht die gesunden Zellen angegriffen werden.


Christoph Kaleta

leitet die Arbeitsgruppe Medizinische Systembiologie am Institut für Experimentelle Medizin der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Schwerpunkte seiner Forschung sind die Analyse großskaliger medizinischer Forschungsdaten und die Modellierung von Stoffwechselprozesse

C.Kaleta

Was kann die medizinische Systembiologie, was bisherige Analysen nicht leisten?
Mit der Systembiologie können wir Daten im funktionellen Zusammenhang interpretieren, insbesondere Daten von sehr großer Komplexität. Von den 20.000 Genen des Menschen, die in Proteine übersetzt werden, kommt man mit unseren Analysen auf 100 oder 150 verschiedene Reaktionswege im menschlichen Organismus. Diese 150 Reaktionswege haben dann einen funktionellen Zusammenhang, weil sie sich beispielsweise zu Gruppen zusammenfassen lassen, die für die Produktion von Proteinen oder bestimmten Signalstoffen verantwortlich sind. Dadurch wird es erheblich leichter, Daten zu interpretieren. Darüber hinaus kann man mit systembiologischen Modellen bestimmte Stoffwechselprozesse oder Signalwege am Computer nachbauen und untersuchen, wie sich diese gezielt verändern lassen. Da man dies im hohen Durchsatz machen kann, lassen sich so gezielt Experimente vorschlagen, die Ansatzpunkte für ein besseres Krankheitsverständnis oder neue Therapien
liefern.

Durch ihre Berufung nach Kiel wurde die medizinische Systembiologie im Cluster gestärkt. Welche Bedeutung hat das für den Cluster und seine zukünftige Entwicklung?
Vor allem im Hinblick auf die Analyse von großen Datenmengen möchte ich mit meiner Arbeitsgruppe Hilfestellung leisten, und durch die Interaktion mit anderen Gruppen im Exzellenzcluster einen Mehrwert für die medizinische Forschung schaffen. Meine Arbeitsgruppe entwickelt aktuell ein Modell, um das Mikrobiom im Darm besser simulieren zu können, also eine Art virtuellen Darm. Wir wollen damit lernen besser zu verstehen, wie sich beispielsweise die Interaktion mit dem Wirt bei entzündlichen Erkrankungen verändert, oder wie sich Veränderungen der Nahrungszusammensetzung auf das Mikrobiom auswirken. Die Ergebnisse sind bisher sehr vielversprechend. Außerdem bieten wir Hilfe bei der Interpretation von Daten an. Wenn ein bestimmter Signalweg vielversprechend für therapeutische Ansätze ist, können wir eine Art Lupe ansetzen. Das bedeutet, wir modellieren diesen einen Signalweg am Computer in erheblich größerer Detailtiefe. Dadurch können wir erkennen, welche Veränderungen den Signalweg in Richtung eines gesunden Zustandes beeinflussen würden, und damit Ziele für mögliche medikamentöse Interventionen vorschlagen.

Der Vorsitzende des wissenschaftlichen Beirats, Rudi Balling, betonte beim letzten Retreat die große Bedeutung der medizinischen Systembiologie für die zukünftige Entwicklung des Clusters. Welche weiteren Schritte in diese Richtung sind geplant?
Wir entwickeln ein Modell, mit dem man die Interaktionen zwischen dem Mikrobiom und dem Wirtsorganismus auf der Ebene des Stoffwechsels sehr detailliert untersuchen kann. Viele diesbezügliche Betrachtungen verharren aktuell auf der Ebene des Immunsystems und wie dieses das Mikrobiom moduliert. Es gibt aber starke Hinweise darauf, dass die Interaktion auf der Ebene des Stoffwechsels wesentlich relevanter sein könnte, weil dieser zusammen mit der aufgenommenen Nahrung die Grundbausteine für das Mikrobiom bildet. Damit hat der Stoffwechsel eine wesentlich direktere Kontrolle auf das Mikrobiom als das Immunsystem. Die andere Richtung ist die Interpretation von Daten. Wir nutzen großskalige Datensätze um einen groben Überblick zu bekommen, wie sich der Stoffwechsel zwischen Patientinnen und Patienten mit bestimmten Krankheiten und gesunden Kontrollen unterscheidet. Wenn wir sehen, dass ein bestimmtes Teilsystem sehr relevant ist, kann man dazu ein wesentlich detaillierteres Modell bauen, mit dem man erheblich feinere Unterschiede sehen kann, beispielsweise zwischen unterschiedlichen Menschen. Mit den großskaligen Modellen funktioniert das nicht, weil sie mitunter nicht detailliert genug sind.

Das Stichwort „individualisierte Medizin“ gewinnt zunehmend an Bedeutung. Welchen Beitrag kann die Medizinische Systembiologie hier konkret leisten?
Die Medizinische Systembiologie kann vor allem zu einem besseren Krankheitsverständnis beitragen. So wollen wir in einem aktuellen Projekt zusammen mit der Intensivmedizin verbesserte Ernährungskonzepte für Sepsis-Patientinnen und -Patienten entwickeln. Hierfür erstellen wir ein systembiologisches Modell, das die Veränderungen im Organismus bei einer Sepsis abbildet. Wir wollen Marker finden, die für bestimmte Stoffflüsse charakteristisch sind. Diese könnten wir als Indikator nutzen, ob den Betroffenen bestimmte Nährstoffe fehlen oder im Überfluss zugeführt werden. So könnte die künstliche Ernährung von Sepsis-Patientinnen und -Patienten erheblich präziser gesteuert werden, weil sie individuell gemessen und angepasst würde. Die Idealvorstellung ist anhand von Blutproben, in denen die Konzentration bestimmter Stoffwechselprodukte oder die Aktivität bestimmter Gene gemessen wird, eine Art Handlungsempfehlung geben zu können, wie die Ernährung der Erkrankten angepasst werden muss. Mit Hilfe unseres virtuellen Darmmodells, könnte man von einer Patientin oder einem Patienten eine Stuhlprobe oder eine Darmbiopsie nehmen und diese analysieren, um dann im Modell mit den individuellen Daten zu ermitteln, wie man das Mikrobiom verändern sollte, um dessen Gesundheitszustand zu verbessern. Also beispielsweise ob man bestimmte Nahrungszusätze dazugeben sollte, oder ob man das Mikrobiom gezielt durch die Zugabe bestimmter Bakterienstämme moduliert. Bis zu diesem Punkt ist es aber noch ein weiter Weg.

Welche Fortschritte und Verbesserungen dürfen Patientinnen und Patienten von der medizinischen Systembiologie erwarten?
Traditionell werden biologische Systeme auf der Ebene ihrer Komponenten, also bestimmter Gene, Signalwege oder Reaktionswege verstanden. Die medizinische Systembiologie versucht dagegen biologische Systeme in ihrer Gesamtheit zu verstehen und damit ein Verständnis von Krankheiten zu erzielen, das sowohl den gesamten Organismus als auch seine Umgebung umfasst. Auch wenn wir von diesem Punkt teilweise noch recht weit entfernt sind, hoffen wir, durch diesen ganzheitlichen Ansatz ganz neue Wege für mögliche Therapien von Erkrankungen zu identifizieren.

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