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Langlebige Plasmazellen

Die Zellbasis für Autoimmunität bei SLE

Plasmazellen bilden einerseits Antikörper zur Abwehr von Krankheitserregern, andererseits aber auch Autoantikörper. Dadurch sind Plasmazellen an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen beteiligt, wie zum Beispiel dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), kurz Lupus. Die Erkrankung geht mit einer gesteigerten Plasmazellpopulation (Plasmazytose) und einer Überproduktion von Autoantikörpern gegen verschiedene intrazelluläre Antigene einher. Diese führen direkt oder in Form von abgelagerten Immunkomplexen zu Gewebeschädigungen und tragen entscheidend zur Ausprägung der klinischen Manifestationen wie Glomerulonephritis oder Vaskulitis bei. Warum die sonst so gut kontrollierten Plasmazellen vermehrt gebildet werden und nicht wie im Normalfall absterben, hat ein vom Cluster gefördertes Projekt untersucht. Der Fokus lag dabei auf einem Signalweg der Blutgerinnung.

SLE ist eine Autoimmunerkrankung mit vielfältigen Ausprägungen an Haut, Organen und Gefäßen. Die Erkrankung geht einher mit einer Hypergammaglobulinämie, das heißt einer Überproduktion von speziellen Antikörpern, den Immunglobulinen G. Grundlage hierfür ist sowohl die erhöhte Bildung als auch das vermehrte Überleben von Antikörpersezernierenden
Plasmazellen, die auch immunsuppressiver Therapie recht gut standhalten. Die vermehrt gebildeten Autoantikörper richten sich mehrheitlich gegen Bestandteile des Zellkerns, etwa gegen doppelsträngige DNA. Die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen untersuchte Professor Rudolf Manz, Institut für Systemische Entzündungsforschung der Universität zu Lübeck, im Mausmodell.

Indirekte Verbindung zwischen Blutgerinnung und Autoimmunität

„Die Plasmazellen können teilweise sehr lange leben, aber nur wenn sie entsprechende Signale aus ihrer Umgebung bekommen“, sagt der Lübecker Immunologe. In früheren Untersuchungen konnte er zeigen, dass eine andere Zellgruppe, die Megakaryozyten, in der Lage sind, Plasmazellen am Leben zu halten. Megakaryozyten sind Vorläuferzellen der Blutplättchen (Thrombozyten) und spielen eine zentrale Rolle in der Blutgerinnung. Deren Bildung wird über den Botenstoff Thrombopoetin via c-mpl-Rezeptor gesteuert. Manz: „Die Hypothese ist: Es gibt eine Störung im c-mpl-Rezeptor, die dazu führt, dass mehr Megakaryozyten gebildet werden und dadurch wiederum mehr Plasmazellen vorliegen. Und das trägt zum systemischen Lupus erythematodes bei.“

Um die Rolle des c-mpl-Rezeptors zu untersuchen, wurden c-mpl-Knockout-Mäuse auf das Krankheitsmodell gekreuzt. „Die Maus hatte genau den Phänotyp für Lupus, den man erwartet hatte. Alle krankmachenden Gene waren vorhanden und es fehlte der Thrombopoetin-Rezeptor.“ In Übereinstimmung zur ursprünglichen Hypothese reduzierte der c-mpl-Mangel nicht nur die Megakaryopoese, sondern führte auch zu reduzierten Plasmazellzahlen, Autoantikörpertitern und Nierenerkrankungen. „Obwohl diese Daten sehr vielversprechend sind, zeigte eine genauere genetische Analyse, dass zusammen mit c-mpl auch benachbarte Gene bei den Knockout-Mäusen betroffen waren.“

Um definitiv den Einfluss eines anderen Gens auf Antikörperkonzentration und Krankheitsschwere auszuschließen und die Ergebnisse abzusichern, will Manz mit der CRISPR / Cas9-Technologie eine neue c-mpl-Knockout-Lupus-Maus erzeugen. Die Hoffnung ist, mit dem c-mpl-Rezeptor einen neuen Angriffspunkt für Lupus-Therapien zu gewinnen. Allerdings sei es nicht trivial hier einzugreifen, da eine Manipulation am Thrombopoetin-Rezeptor auch den komplexen Ablauf der lebenswichtigen Blutgerinnung beeinflusse.

In DNA-Proben von Gesunden hat Professor Saleh Ibrahim vom Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie nachgewiesen, dass Mutationen im c-mpl-Gen mit der Bildung von anti-nukleären Autoantikörpern assoziiert sind. Ob diese Assoziation auch bei Patientinnen und Patienten mit SLE vorhanden ist, wird aktuell noch untersucht.


Rudolf Manz
ist Professor für Entzündungsimmunologie an der Universität zu Lübeck und leitet die Arbeitsgruppe B-Lymphozyten und Antikörperproduktion am Institut für Systemische Entzündungsforschung.
Kooperationspartner: Prof. Dr. Saleh Ibrahim (LIED |  Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie), Prof. Dr. Jürgen Westermann (Institut für Anatomie, Lübeck).

Abwehrschwäche trotzt Antikörperüberproduktion

Unabhängig von der c-mpl-Thematik hat sich die Arbeitsgruppe von Manz noch mit einem anderem Phänomen beschäftigt, das typisch für Lupus ist, aber auch für anderen Erkrankungen, bei denen es zu einer Anhäufung von Plasmazellen kommt: die erhöhte Infektanfällgkeit. Erkrankte haben eine geschwächte Immunabwehr, sie sind trotz erhöhter Antikörperproduktion anfälliger gegenüber Infektionen vor allem bakterieller und Pilzinfektionen. Diese erhöhte Infektanfälligkeit kann laut Manz nur zum Teil durch die immunsuppressive Lupus-Therapie erklärt werden.

Vermittelt werde die Infektanfälligkeit über den Botenstoff Interleukin 10 (IL 10), wie der Immunforscher im Mausmodell für Plasmazytose zeigen konnte. Manz: „Das von Plasmazellen freigesetzte IL-10 unterdrückte die Neutrophilen-Migration zum Ort der Entzündung und Infektion. Das führte zu einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle Pneumonie. Durch IL-10-Rezeptorblockade wurde dieser Effekt umgekehrt.“

Ergänzend dazu konnte PD Dr. Kathrin Kalies aus der Arbeitsgruppe von Professor Jürgen Westermann am Institut für Anatomie, Lübeck, zeigen, dass die Produktion von IL-10 während einer Plasmazytose die Balance zwischen pro- und anti-inflammatorischen T-Zell-Antworten entscheidend beeinflusst.

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