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e:Med

Ein Netzwerk der Systemmedizin

 

Die Mitglieder des Exzellenzclusters Entzündungsforschung sind äußerst erfolgreich bei der Einwerbung von Drittmitteln etwa von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), dem Bundesforschungsministerium (BMBF) oder der Europäischen Union (EU). Die geförderten Forschungsvorhaben tragen wesentlich zur Forschungsagenda des Clusters bei und eröffnen vor allem dem wissenschaftlichen Nachwuchs besondere Zukunftschancen. Exemplarisch werden in diesem Jahresbericht die Clusterprojekte des Konsortiums e:med systems medicine (BMBF) sowie die mit dem Cluster verbundenen Graduiertenschulen (DFG, Max-Planck-Gesellschaft) vorgestellt. Sonderforschungsprojekte und EU-geförderte Vorhaben folgen im nächsten Jahresbericht.

Die Systemmedizin in Deutschland zu etablieren, ist das Ziel der Forscherinnen und Forscher, die sich in e:Med zusammengeschlossen haben. Maßgeblich beteiligt an dieser zukunftsträchtigen Forschung sind Vorstandsmitglieder des Exzellenzclusters Entzündungsforschung. Das BMBF fördert das Konsortium seit Ende 2012.

Das deutschlandweite Forschungsnetzwerk e:Med forciert die systemorientierte Erforschung von Krankheiten, um verbesserte Prävention, umfassendere Diagnostik und individuell angepasste Therapieschemata in der individualisierten Medizin zu ermöglichen. „e:Med“ steht für die elektronische Prozessierung und Integration medizinisch relevanter Daten diverser Wissensebenen in der Systemmedizin. Das BMBF stellt hierfür seit Ende 2012 zunächst für acht Jahre 200 Millionen Euro bereit. Das e:Med-Konzept umfasst fünf Module. In Modul I „Die Konsortien der Systemmedizin“ werden derzeit 14 Forschungskonsortien an 42 wissenschaftlichen Einrichtungen gefördert. Jedes Konsortium bearbeitet eine krankheitsbezogene Fragestellung mit systemmedizinischen Forschungsansätzen. Mit den „Demonstratoren für die individualisierte Medizin“ (Modul II) werden Pilotprojekte gefördert, die den direkten Nutzen von in der lebenswissenschaftlichen Forschung gewonnenen Datensätzen und mathematischen Modellen für die individualisierte Prävention, Diagnose und Therapie von Krankheiten zeigen sollen. Ihre Ergebnisse können die medizinische Versorgung unmittelbar verbessern. Nachwuchsförderung (Modul III), Zukunfts- und Querschnittsthemen (Modul IV) und die Internationalisierung (Module V) runden das Forschungskonzept ab. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Exzellenzclusters Entzündungsforschung sind vertreten in:

  • den Forschungskonsortien SysINFLAME und AtheroSysMed 
  • dem Demonstrator-Projekt MitoPD 
  • der Nachwuchsgruppe ComorbSysMed
  • dem International Human Epigenome Consortium (IHEC) 

Professor Philip Rosenstiel, Kiel, ist Mitglied des e:Med Projektkomitees.

 

Forschungskonsortium SysINFLAME

Das SysINFLAME Netzwerk unter Leitung von ClusterSprecher Professor Stefan Schreiber will medizinische und molekularbiologische Grundlagen für stärker individualisierte Therapie- und Vorsorgekonzepte schaffen. Im Zentrum der Forschung stehen drei ausgewählte Entzündungskrankheiten: chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Psoriasis (Schuppenflechte) und rheumatoide Arthritis. Das Konsortium bündelt unterschiedliche Expertisen in einer Zusammenarbeit, um ein systemmedizinisches Verständnis von Manifestation, molekularen Mechanismen von Therapie und Krankheitsprogress zu erlangen. Für die zehn SysINFLAMETeilprojekte wurden in zwei Förderperioden (2013-2017, 2017-2019) insgesamt fast 6,6 Millionen Euro bewilligt.

Ziel des e:Med Konsortiums SysINFLAME ist es, durch innovative Algorithmen Diagnostik und Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen zu verbessern. Obwohl sich die Diagnostik stetig verbessert und mittlerweile verschiedene gezielte Therapieprinzipien zur Verfügung stehen, sind der Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf ein bestimmtes Medikament nicht vorhersagbar. Genetische Studien haben für die unterschiedlichen Erkrankungsformen zahlreiche, überlappende und spezifische Risikovarianten identifiziert, bisher konnte dieses Wissen jedoch nicht in diagnostische Algorithmen übersetzt werden. Mit dem in SysINFLAME gewählten systemmedizinischen Zugang werden vor allem drei klinisch relevante Fragestellungen adressiert.

1. Definition der Krankheitsmanifestation

Es ist unklar, was die chronische Entzündungskrankheit im Einzelfall auslöst. Viele Menschen tragen genetische Risikovarianten und sind Umwelteinflüssen ausgesetzt, die Entzündungskrankheiten begünstigen.

Dennoch erkrankt nur ein Teil von ihnen. Im SysINFLAME Konsortium wird daher eine Hochrisikokohorte in die mögliche Manifestation verfolgt. Die Daten aus verschiedenen Biomaterialien sollen genutzt werden, um Erkenntnisse aus frühen pathophysiologischen Prozessen abzuleiten. Neben der Identifikation von Biomarkern soll über Modellbildung ein mechanistisches Verständnis dafür geformt werden, welche molekularen Zielstrukturen sich für gezielte präventive Maßnahmen nutzen lassen.

2. Vorhersage von Krankheitsverlauf und Komorbiditäten

Wie eine chronisch entzündliche Erkrankung im Einzelfall mittel- bis langfristig verläuft, kann nicht vorhergesagt werden. Genauso wenig ist vorhersehbar, ob und welche Komplikationen oder Begleiterkrankungen auftreten. Ein aggressiver Krankheitsverlauf äußert sich zum Beispiel bei der rheumatoiden Arthritis mit einer unwiederbringlichen Zerstörung der Gelenke oder dem Verschluss von Herzkranzgefäßen, bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit Darmkrebs. Kandidaten für schwere Verläufe könnten von einer intensivierten Therapie mehr als andere profitieren. Um sie frühzeitig identifizieren zu können, verfolgt SysINFLAME mehrere longitudinale Kohorten, um Modelle für die Vorhersage von Komplikationen über die Integration von verschiedenen klinischen und molekularen Datenebenen zu entwickeln. Erste Erkenntnisse deuten hier auf veränderte metabolische Netzwerke im betroffenen Gewebe hin, die möglicherweise einen komplizierten von einem milden Verlauf trennen könnten.

3. Vorhersage der Therapieantwort

Für chronische entzündliche Erkrankungen sind verschiedene gezielte Therapiestrategien mittels rekombinanter Antikörper (sogenannter Biologika) zugelassen. Diese neutralisieren unterschiedliche lösliche Botenstoffe (Zytokine wie TNF-α oder IL6 ) oder Oberflächenstrukturen. Die Therapien sind kostenaufwändig und wirken nur bei einem Teil der Betroffenen. Es gibt bisher noch keinen molekularen oder klinischen Test, der zur Auswahl eines spezifischen Medikamentes für einen Patienten herangezogen werden kann. Daher sollen Modelle entwickelt werden, die die Pathophysiologie der Erkrankung neu beschreiben und eine mögliche Therapieantwort vorhersagen können. Langfristiges Ziel von SysINFLAME ist es, chronisch entzündliche Darmerkrankungen über einen längeren Zeitraum nach Ausbruch der Erkrankung auf einem Niveau mit möglichst wenigen Komplikationen zu halten. Es wird erwartet, dass eine systemmedizinische Herangehensweise besonders in den frühen Stadien eines Erkrankungsspektrums zu innovativer Diagnostik (z.B. Biomarker) und kausaler und individualisierter Intervention führen kann.

Beteiligte aus dem Cluster: Prof. Philip Rosenstiel, Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB), CAU, Prof. Stefan Schreiber, Klinik für Innere Medizin I, UKSH Kiel, und IKMB, Prof. Andre Franke, IKMB, Prof. Wolfgang Lieb, Institut für Epidemiologie, CAU, Prof. Stephan Weidinger, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, UKSH Kiel, Prof. Matthias Laudes, Klinik für Innere Medizin I, UKSH Kiel, Prof. David Ellinghaus, IKMB, Prof. John Baines, Institut für Experimentelle Medizin, CAU, und Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie Plön, Dr. Robert Häsler, IKMB, Prof. Michael Krawczak, Institut für Medizinische Informatik und Statistik, CAU.

Weitere SysINFLAME-Projektpartner:

  • Prof. Andreas Radbruch, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ)
  • Prof. Ulrich Sax, Georg-August-Universität Göttingen, Universitätsmedizin
  • Prof. Marc Hütt, Jacobs University Bremen gGmbH, School of Engineering and Science, Life Sciences
  • Prof. Bodo Grimbacher, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum – Centrum für Chronische Immundefizienz


Forschungskonsortium e:AtheroSysMed

Die Ursachen von Atherosklerose (Arterienverkalkung) mit ihren möglichen Folgen, koronare Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfall, sind vielschichtig und bei jedem Betroffenen verschieden. Neben Alter, Ernährung und Lebensweise spielen genetische Faktoren eine große Rolle. Um zu einem ganzheitlichen Verständnis der Mechanismen und Therapieoptionen für KHK und Schlaganfall zu gelangen, werden innerhalb des Verbundes e:AtheroSysMed rechenbetonte und mathematische Modellierungsansätze angewendet. Der Verbund bündelt hierfür die bedeutsamsten nationalen und internationalen Ressourcen und beteiligt Arbeitsgruppen aus den verschiedensten Disziplinen (Medizin, Genetik, Epidemiologie, Systembiologie, Bioinformatik). Für die sechs Teilprojekte an verschiedenen Standorten wurden im Förderzeitraum (2013-2017) insgesamt etwa 550.00 Euro bewilligt.

Aus epidemiologischen Studien ist bekannt, welche Faktoren das Risiko für Atherosklerose, also die krankhafte Verengung der arteriellen Blutgefäße, erhöhen. Diese sind Rauchen, erhöhte Blutfette, Übergewicht, Bluthochdruck, körperliche Inaktivität und Diabetes mellitus. Darüber hinaus gibt es ein erbliches Krankheitsrisiko für Atherosklerose und die Folgekrankheiten koronare Herzkrankheit (KHK), Herzinfarkt und Schlaganfall. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifizierten Genvarianten (SNPs), die auf die individuelle genetische Prädisposition hinweisen. Bis heute konnten mehr als 150 chromosomale Regionen sowie neue Lebensstilfaktoren identifiziert werden, die das Risiko der KHK und des Schlaganfalls beeinflussen. Professorin Jeanette Erdmann, die Leiterin des Lübecker Instituts für Kardiogenetik, ist seit mehr als 15 Jahren maßgeblich an der genetischen Analyse des Herzinfarkts beteiligt. Ein interessanter Befund aus diesen Studien ist, so Erdmann: „Nur etwa ein Drittel der gefundenen genetischen Varianten hat auch Einfluss auf einen der traditionellen Risikofaktoren, wie Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Adipositas oder Rauchen. Dies ist für das Verständnis der Erkrankungen insoweit von großer Bedeutung, als dies einen hohen Anteil an, bei der Therapie bislang nicht adressierten, Pathomechanismen impliziert.“ Sprich, die „klassischen“ Risikofaktoren erklären die Krankheitsentstehung nur zum Teil. Es gibt weitere, bislang unbekannte Faktoren, die im Zusammenspiel mit unseren Genen die Krankheit auslösen können und die aktuell in der Behandlung keine Rolle spielen. Hier setzt e:AtheroSysMed an. Ziel ist es, mit Hilfe der Systemmedizin die tatsächlichen Ursachen der Atherosklerose und die weitere Wegstrecke zu Herzinfarkt und Schlaganfall umfassend zu verstehen. Auf dieser Basis werden neue, wirksamere Möglichkeiten für die Vorbeugung, Erkennung und Behandlung der Erkrankung entwickelt.

Das e:Med Konsortium baut unter anderem auf dem Verbund Atherogenomics auf, der vom nationalen Genomforschungsnetz gefördert wurde. Von den hier analysierten epidemiologischen und klinischen Kollektiven liegen komplexe Datensätze vor, insbesondere molekularbiologische Daten wie Genom (Gesamtheit der genetischen Information), Transkriptom (die Gesamtheit der übersetzten Erbinformation), Proteom (die Gesamtheit der Eiweiße in einer Zelle oder einem Gewebe) oder das Metabolom (charakteristische Stoffwechseleigenschaften einer Zelle oder eines Gewebes). Diese Omics-basierten Daten werden häufig isoliert betrachtet. Durch Anwendung systembiologischer Methoden werden sie zusammengeführt, um zum Beispiel metabolische Netzwerkmodelle zu entwickeln und kausale regulatorische Interaktionsnetzwerke zu lokalisieren, die zu koronaren Herzerkrankungen und Schlaganfall führen. Untersucht werden auch Gen-Gen-Interaktionen sowie Gen-Umwelt-Abhängigkeiten. Nicht zuletzt geht es auch darum, die genetischen Varianten funktionell aufzubereiten, also herauszufinden, welche molekularen Mechanismen und Signalwege sie beeinflussen. Das mittelfristige Ziel der Forschung in sechs standortübergreifenden Teilprojekten ist es, einerseits genetische Risiken mittels Tests frühzeitig und besser zu erkennen und andererseits durch Aufklärung der Mechanismen eine rechtzeitige spezifische medikamentöse Therapie initiieren zu können, um so die Krankheitsmanifestationen maximal zu verzögern.

 

Beteiligte aus dem Cluster: Prof. Jeanette Erdmann, Institut für Kardiogenetik, Prof. Inke R. König, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität zu Lübeck

Weitere e:AtheroSysMed-Projektpartner:

  • Prof. Heribert Schunkert, Deutsches Herzzentrum München
  • Prof. Martin Dichgans, Institut für Schlaganfallund Demenzforschung; Klinikum Universität München
  • Prof. Stefan Engelhardt, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Technische Universität München (TUM)
  • Prof. Klaus Kuhn, Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie, TUM
  • Prof. Matthias Mann, Max-Planck-Institut für Biochemie, München
  • Prof. Bertram Müller-Myhsok, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
  • Prof. Annette Peters, Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt
  • Dr. Johannes Söding, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen
  • Prof. Fabian Theis, Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt


Demonstrator-Projekt MitoPD

Das Verbundprojekt „MitoPD“ verfolgt das Ziel, eine individualisierte Präventions- und Behandlungsstrategie für bestimmte Unterformen der Parkinsonkrankheit zu identifizieren. Es besteht aus insgesamt acht Kooperationspartnern, die Expertise auf den Gebieten Biologie, Medizin, Systembiologie und Bioinformatik einbringen. Wesentlicher Teil innerhalb des Projekts ist eine klinische Studie in Lübeck, die mit rund 1,1 Millionen Euro (2015-2018) gefördert wird.

Hintergrund für das Projekt „MitoPD“ ist die Verschiedenartigkeit der neurodegenerativen Parkinsonkrankheit. „Parkinson ist nicht, wie man bis vor 20 Jahren dachte, eine Erkrankung, die einfach nur unterschiedlich verläuft. Tatsächlich sind es verschiedene Erkrankungen, die sich in der Endstrecke alle ähnlich präsentieren, aber ganz viele verschiedene Ursachen haben“, erklärt Professorin Christine Klein, die das Institut für Neurogenetik an der Universität zu Lübeck leitet. „Viele von diesen bekannten Ursachen sind genetisch, und einige von ihnen betreffen ganz spezifisch die Mitochondrien.“ Eine gestörte Funktion der Mitochondrien mit dem daraus resultierenden Energieausfall und oxidativem Stress könnte einer dieser entscheidenden Signalwege sein, der zum Tod dopaminerger Neuronen führt und damit die Krankheit bedingt. Aber nicht alle Menschen mit Parkinson haben ein mitochondriales Defizit, sondern nur eine Untergruppe von Betroffenen. „Wir wollen die Untergruppe heraussuchen, die eine solche mitochondriale Dysfunktion hat. Denn wir nehmen an, dass sie besonders von einer Therapie profitiert, die die mitochondriale Funktion fördert“, sagt Klein. 

Derart neuroprotektiv wirkende Substanzen sind zum Beispiel Koenzym Q10 und Vitamin K2, zwei zugelassene Arzneimittel, die in tierexperimentellen Studien Parkinsonsymptome verringerten. Bei Studien an Menschen blieb ein eindeutiger Effekt aus. Klein: „Unsere These ist, wenn man alles in einen Topf wirft, also alle Parkinsonpatientinnen und -patienten gleich behandelt, dann sieht man keine Effekte. Wenn man aber ordentlich stratifiziert, also nur diejenigen behandelt, die eine Störung der Mitochondrienfunktion haben, dann könnte man damit vielleicht doch die Parkinsonsymptomatik deutlich verbessern. Je größer die mitochondriale Dysfunktion des Betroffenen ist, desto größer sollte auch der Therapieerfolg sein.“

In einer klinischen Studie am UKSH Lübeck werden unter Leitung von Professorin Meike Kasten, Professor Norbert Brüggemann und Professorin Christine Klein daher die beiden Substanzen Coenzym Q10 und Vitamin K2 im Vergleich zu Placebo hinsichtlich ihrer Wirksamkeit untersucht. Es werden dazu Parkinsonerkrankte nach dem Grad der zu erwartenden mitochondrialen Funktionsstörung in vier Subgruppen aufgeteilt. Zu den Subgruppen mit den größten erwarteten Dysfunktionen gehören Patientinnen und Patienten mit Mutationen in den Genen Parkin oder PINK1. Mit einem eigens für diesen Zweck entwickelten Chip können weitere Parkinsonerkrankte, bei denen die mitochondriale Funktion beeinträchtigt ist, identifiziert werden. Die Studienteilnehmer werden vor Studieneinschluss hinsichtlich ihres genetischen Profils untersucht und in vier Subgruppen eingeteilt, wobei eine der Gruppen Parkinsonkranke sind, die keine genetischen Risikofaktoren haben. Zusätzlich zu den genetischen Untersuchungen in Vorbereitung auf die klinische Studie werden die Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichen Methoden ausführlich untersucht. Dabei geht es darum, den mitochondrialen Endophänotyp der Parkinsonkrankheit anhand von molekularen Signaturen zu beschreiben. Speziell die Analyse spezifischer proteomischer Marker in leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten würde die Diagnose dieser Erkrankung signifikant verbessern, bzw. die Möglichkeit eröffnen, Präventionsmaßnahmen - basierend auf den neu identifizierten veränderten molekularen Signaturen - zu ergreifen. „Wir haben ein multimodales Konzept. Das geht los mit den genetischen Analysen über die peripheren Biomarker bis hin zur Bildgebung“, betont Klein. Die in dem Projekt gewonnene Erkenntnisse und etablierten Technologien können damit einen konkreten Beitrag für die Identifizierung möglicher Biomarker zur (Früh-) Erkennung der ParkinsonKrankheit sowie für die Entwicklung innovativer Therapieansätze leisten.

Beteiligte aus dem Cluster: Prof. Christine Klein, Institut für Neurogenetik, Universität zu Lübeck Prof. Inke König, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität zu Lübeck

Weitere MitoP-Projektpartner:

  • Prof. Meike Kasten, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, UKSH Lübeck
  • Prof. Norbert Brüggemann, Klinik für Neurologie, UKSH Lübeck
  • Prof. Daniela Berg, Klinik für Neurologie, UKSH Kiel
  • Prof. Thomas Gasser, Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Hertie Institut für klinische Hirnforschung
  • Prof. Oliver Kohlbacher, Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät, Fachbereich IV Informatik, WilhelmSchickard-Institut für Informatik, Angewandte Bioinformatik
  • Prof. Rudi Balling, Luxembourg Centre for Systems Biomedicine
  • Prof. Peter Heutink, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V., Standort Tübingen
  • Prof. Wolfgang Wurst, Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institut für Entwicklungsgenetik (IDG), Neuherberg
  • Prof. Marius Ueffing, Forschungsinstitut für Augenheilkunde, Universität Tübingen


Nachwuchsgruppe ComorbSysMed

Chronisch entzündliche Hauterkrankungen wie Neurodermitis und Psoriasis gehen häufig mit anderen Erkrankungen einher, zum Beispiel Asthma oder rheumatoider Arthritis. Um die Zusammenhänge besser zu verstehen, nutzt die e:med Nachwuchsgruppe ComorbSysMed unter Leitung der Kieler Statistikerin Dr. Silke Szymczak Methoden des maschinellen Lernens. Mithilfe dieser Verfahren werden verschiedene Omics-Daten, klinische Informationen und biologisches Wissen in mathematische Modelle integriert. Ziel ist, Patientinnen und Patienten mit einem hohen Risiko für Begleiterkrankungen frühzeitig anhand von relevanten Molekülen und molekularen Netzwerken zu erkennen. Die Nachwuchsgruppe wird mit rund 1,2 Millionen Euro (2016–2021) gefördert.

Der methodische Forschungsschwerpunkt in der e:med Nachwuchsgruppe ComorbSysMed ist das sogenannte „Maschinelle Lernen“. „Mithilfe solcher Ansätze entwickeln wir mathematische Modelle, die zum Beispiel für die Diagnose von Krankheiten oder die Vorhersage des Therapieerfolgs verwendet werden können“, erklärt Arbeitsgruppenleiterin Dr. Silke Szymczak vom Institut für Medizinische Informatik und Statistik an der Christian-AlbrechtsUniversität zu Kiel (CAU). Dazu muss bekannt sein, welche Variablen in diesen Modellen Einfluss haben und welche Zusammenhänge zwischen den Variablen existieren. Variablen sind etwa molekulare Marker oder klinische Charakteristika. „Wir haben kürzlich in der Fachzeitschrift Briefings in Bioinformatics eine Studie1) veröffentlicht, in der verschiedene Methoden für die Selektion der Variablen systematisch verglichen wurden. Aktuell arbeiten wir daran, Verfahren zu entwickeln, mit denen sich die Modelle besser interpretieren lassen“, sagt Szymczak. Dazu wird beispielsweise vorhandenes Wissen über molekulare Signal- und Stoffwechselwege berücksichtigt.

Die neu entwickelten Methoden werden anschließend eingesetzt, um verschiedene klinische Fragestellungen zu beantworten. Konkret hat sich die Nachwuchsgruppe vorgenommen, Untergruppen von Patientinnen und Patienten mit chronisch entzündlichen Hauterkrankungen (Neurodermitis, Schuppenflechte) genau zu charakterisieren. „Dabei konzentrieren wir uns auf solche Betroffenen, die zusätzlich Begleiterkrankungen wie Asthma oder Arthritis haben“, erklärt die Statistikerin. Für diese Arbeiten stehen verschiedene Patientenkollektive mit unterschiedlichen Omics-Messungen in Blut und Haut zur Verfügung. Um die entwickelten Modelle in unabhängigen Proben zu validieren, werden weitere Patientinnen und Patienten rekrutiert.

In anderen Projekten werden die Methoden genutzt, um Biomarker zu finden, die frühzeitig ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen anzeigen, oder um Stoffwechselprodukte zu identifizieren, die bei ernährungsbedingten Krankheiten eine Rolle spielen.

Beteiligte aus dem Cluster: Dr. Silke Szymczak, Institut für Medizinische Informatik und Statistik an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Dr. Stephan Seifert, Sven Gundlach (Doktorand)


International Human Epigenome Consortium

Die aktive Beteiligung an forschungsstrategischen Initiativen und Großforschungsvorhaben bringt die internationale Vernetzung der deutschen systemorientierten biomedizinischen Forschungsszene voran. Auch hierfür schafft das e:med Programm den Rahmen. Von der Universität Kiel waren bis 2017 zwei Arbeitsgruppen des Clusters an dem weltweiten Forschungskonsortium IHEC (International Human Epigenome Consortium) beteiligt. Die Vorhaben wurden mit rund 2,7 Millionen Euro (2012-2017) gefördert.

Wie werden in Zellen Gene an- und ausgeschaltet? Dies ist vereinfacht ausgedrückt die Frage mit der sich die Epigenetik beschäftigt. Um zu verstehen, wie sich Zellen spezialisieren, Körperfunktionen gesteuert werden oder auch Krankheiten entstehen, reicht es nicht aus das Genom zu entschlüsseln. Auch der Aktivitätszustand der Gene ist von Bedeutung, und dieser wird über kleine chemische Veränderungen der Erbsubstanz, so genannte epigenetische Markierungen, wesentlich bestimmt. Diese DNA-Modifikationen werden seit 2010 weltweit im International Human Epigenome Consortium (IHEC) systematisch erfasst. Ziel des Großprojektes ist es, umfassende epigenetische Kartierungen von krankheitsrelevanten Zelltypen des Menschen in einer hoch standardisierten methodischen Vorgehensweise und Absprache vorzunehmen. Die Epigenom-Referenzkarten sollen öffentlich zugänglich sein, so dass sie als Vergleichsdaten für zukünftige Forschungsprojekte dienen können. Sie haben wahrscheinlich unmittelbare Auswirkungen auf das Verständnis vieler Krankheiten und sollen zur Entdeckung neuer Behandlungsmethoden führen. Aus Kiel sind zwei Arbeitsgruppen am deutschen Part von IHEC, dem Deutschen Epigenom Programm (DEEP), beteiligt. Diese befassen sich mit epigenetischen Modifikationen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Leitung: Professor Stefan Schreiber) und mit der Analyse des Transkriptoms (Leitung: Professor Philip Rosenstiel). Das Transkriptom, also die Gesamtheit der abgelesenen Gene spiegelt die Aktivität der Genexpression einer Zelle wieder.

Philipp Rosenstiel und sein Team vom Institut für Klinische Molekularbiologie der CAU waren als Kooperationspartner an einer Studie beteiligt, die erstmalig das gesamte epigenetische Netzwerk von langlebigen T-Zellen erfasst hat. Diese hochspezialisierten Zellen des Immunsystems, sind einerseits essenziell für die Abwehr von Krankheitserregern, können andererseits jedoch auch Autoimmunerkrankungen verursachen, wenn die körpereigenen Kontrollmechanismen versagen. In dem publizierten Projekt) wurde untersucht wie das Epigenom zur Bildung, Stabilität und Funktion verschiedener Entwicklungsstadien der T-Zellen beiträgt. In dem weltweit umfassendsten Datensatz zu diesen Zellen konnten genomweite sowie genspezifische Veränderungen und ihre funktionellen Konsequenzen erfasst werden. „Wir verstehen jetzt, wie ein Gedächtnis in das Erbgut der Immunzellen programmiert wird und warum die Zellen beim erneuten Kontakt mit einem Krankheitserreger sehr viel schneller und effektiver reagieren können“, erklärt Rosenstiel. Mit Hilfe der Daten konnten neben bekannten Regulatoren auch gänzlich neue Faktoren identifiziert werden, die für die Entwicklung der Gedächtniszellen im Blut gesunder Menschen wichtig sind. Zugleich werden sie die Grundlage sein, um kritische epigenetische Veränderungen in T-Zellen zu identifizieren, die bei chronisch entzündlichen Krankheiten und Autoimmunerkrankungen auftreten und entscheidend für Krankheitsverlauf und Therapieerfolg sein können.

Die Forschungen innerhalb des Deutschen Epigenom Programms waren die Basis für ein neues Förderprojekt, das Anfang 2017 startet und von Rosenstiel koordiniert wird. Das internationale Projektkonsortium SYSCID („A Systems medicine approach to chronic inflammatory disease“ - Systemmedizin für chronisch entzündliche Erkrankungen) wird von der Europäischen Kommission gefördert.

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